استهداف البروتينات التي كان يُعتقد أنها غير قابلة للاستهداف دوائيًا
Undruggable Proteins
ما المقصود بالبروتينات غير القابلة للاستهداف دوائيًا؟
يطلق وصف البروتين غير القابل للاستهداف دوائيًا على بروتين يرتبط بالمرض ارتباطًا واضحًا، لكن الطرق التقليدية لا تستطيع بسهولة تصميم دواء صغير قادر على التحكم فيه.
Undruggable Protein
لا تعني هذه العبارة أن استهداف البروتين مستحيل من الناحية البيولوجية.
المقصود تاريخيًا أنه لا يملك الخصائص التي اعتمد عليها علم اكتشاف الأدوية التقليدي.
فمعظم الأدوية الصغيرة الناجحة تعتمد على وجود:
جيب واضح داخل البروتين.
موقع فعال لإنزيم.
موقع ارتباط طبيعي.
قناة.
مستقبل.
أو تجويف يستطيع جزيء صغير أن يدخل إليه ويرتبط بقوة وانتقائية.
لكن عددًا كبيرًا من البروتينات المهمة في الأمراض لا يمتلك مثل هذه الجيوب.
بعضها مسطح السطح.
وبعضها مرن بصورة شديدة.
وبعضها يؤدي وظيفته عن طريق التفاعل مع بروتين آخر على مساحة سطحية واسعة.
وبعضها لا يمتلك نشاطًا إنزيميًا أصلًا.
ولهذا وُضعت لعقود ضمن ما سمي:
Undruggable Proteome
لكن التطورات الحديثة جعلت المصطلح أقل مطلقية.
فالأدق في كثير من الحالات أن نقول:
Difficult-to-Drug Proteins
أي البروتينات صعبة الاستهداف دوائيًا.
لماذا تحتاج الأدوية التقليدية إلى جيب؟
الجزيء الدوائي الصغير يحتاج إلى تكوين عدد من التفاعلات مع البروتين حتى يبقى مرتبطًا به.
مثل:
الروابط الهيدروجينية.
التفاعلات الكهروستاتيكية.
التفاعلات الكارهة للماء.
وتفاعلات فان دير فالس.
يكون تكوين هذه الشبكة أسهل إذا دخل الدواء في:
Binding Pocket
يشبه الجيب قفازًا يحيط بجزء من الجزيء.
فتزداد مساحة التلامس وتتحسن الانتقائية.
لهذا كانت:
Enzymes
من أفضل الأهداف التاريخية.
فالإنزيم يمتلك بطبيعته:
Active Site
مصممًا لاستقبال الركيزة.
ويمكن للكيميائي الدوائي تصميم جزيء يدخل الموقع نفسه ويمنع عمل الإنزيم.
لكن ماذا يحدث عندما لا يوجد Active Site؟
تبدأ مشكلة:
Undruggability.
النوع الأول: البروتينات التي لا تمتلك نشاطًا إنزيميًا
هناك بروتينات لا تقوم بأي تفاعل كيميائي يمكن تثبيطه.
قد تكون وظيفتها:
تكوين مركب بروتيني.
ربط DNA.
تنظيم النسخ الجيني.
تكوين هيكل خلوي.
أو العمل كمنصة تجمع بروتينات أخرى.
Scaffolding Protein
في هذه الحالات لا يوجد:
Catalytic Pocket
يمكن وضع مثبط فيه.
ولهذا كانت العديد من:
Transcription Factors
من أشهر الأهداف غير القابلة للاستهداف تقليديًا.
عوامل النسخ
Transcription Factors
تعمل غالبًا عن طريق:
الارتباط بـDNA.
الارتباط بعوامل نسخ أخرى.
تجنيد بروتينات تنظيمية.
ثم تشغيل أو إيقاف مجموعة من الجينات.
من الأمثلة المهمة:
MYC
STAT3
β-Catenin
ومجموعة كبيرة أخرى.
كثير من هذه البروتينات لا يمتلك جيبًا إنزيميًا تقليديًا.
وقد يحتوي بدلًا من ذلك على أسطح كبيرة تستخدم في:
Protein–Protein Interactions.
وهذا يجعل تصميم مثبط صغير صعبًا.
النوع الثاني: الأسطح المسطحة
يحدث الكثير من التفاعل بين البروتينات عبر أسطح كبيرة ومسطحة نسبيًا.
Protein–Protein Interfaces
قد تمتد منطقة التلامس على مساحة أكبر بكثير من حجم جزيء دوائي صغير.
لذلك لا يستطيع مركب صغير تقليدي تغطية كامل السطح بسهولة.
كما قد لا توجد حفرة يستطيع الاستقرار داخلها.
لهذا كانت:
Protein–Protein Interactions
تعد من أصعب الأهداف تاريخيًا.
لكن اتضح لاحقًا أن بعض هذه الواجهات تحتوي على:
Hot Spots
أي نقاط محددة صغيرة تسهم بدرجة كبيرة في طاقة الارتباط.
إذا أمكن العثور على هذه النقاط يصبح من الممكن تصميم دواء يستهدفها بدل محاولة تغطية الواجهة كاملة.
النوع الثالث: البروتينات غير المنظمة بنيويًا
Intrinsically Disordered Proteins
ويُختصر اسمها إلى:
IDPs
هذه البروتينات لا تمتلك بنية ثلاثية الأبعاد واحدة ثابتة في الظروف الطبيعية.
بل تتحرك باستمرار بين مجموعة كبيرة من التكوينات.
قد تبدو كأنها:
Protein Cloud
أي سحابة بروتينية متغيرة.
هذا يمثل مشكلة كبيرة لتصميم الأدوية التقليدي.
فالتصميم البنيوي يعتمد على معرفة:
شكل البروتين.
مكان الجيب.
وشكل الجزيء الذي يناسبه.
لكن إذا كان البروتين يتغير باستمرار، يصبح السؤال:
أي بنية يجب أن نستهدف؟
MYC أحد أشهر الأمثلة.
MYC
يعد:
MYC
أحد أهم عوامل النسخ المرتبطة بالسرطان.
ويشارك في تنظيم برامج جينية مرتبطة بـ:
نمو الخلية.
الأيض.
التكاثر.
تصنيع الريبوسومات.
وتغيرات خلوية أخرى.
يمكن أن يؤدي فرط نشاطه دورًا مركزيًا في عدد كبير من الأورام.
لهذا كان MYC هدفًا جذابًا منذ عقود.
لكن ظهرت عدة مشكلات.
لا يمتلك نشاطًا إنزيميًا يمكن تثبيطه.
جزء كبير من بنيته غير منظم.
ويحتاج إلى التفاعل مع بروتين:
MAX
لكي يرتبط بـDNA وينظم النسخ.
لهذا أصبح MYC نموذجًا كلاسيكيًا للبروتين:
Undruggable.
لكن الوضع بدأ يتغير.
استهداف MYC بطرق غير تقليدية
يمكن مهاجمة النظام من عدة مستويات.
منع تصنيع MYC.
منع ترجمته.
منع ارتباط MYC بـMAX.
منع ارتباط المركب بـDNA.
خفض استقرار MYC.
تحفيز تحلله.
أو استهداف البروتينات التي يعتمد عليها MYC.
أي أننا لم نعد مضطرين إلى العثور على مثبط يدخل جيبًا إنزيميًا غير موجود.
يمكن بدل ذلك تغيير:
مصير البروتين.
أو شركائه.
أو العملية التي تسمح له بالعمل.
Omomyc
من أكثر الأمثلة إثارة:
Omomyc
وهو نسخة مهندسة من جزء من MYC قادرة على تعطيل شبكة MYC.
تطور لاحقًا إلى دواء بروتيني يسمى:
OMO-103
وهو بروتين مصغر مكون من 91 حمضًا أمينيًا.
يستطيع التدخل في تكوين مركبات MYC الوظيفية وفي الارتباط بالمواقع الجينية.
وصل OMO-103 بالفعل إلى التجارب السريرية.
أظهرت دراسة المرحلة الأولى في الأورام الصلبة إمكانية إعطائه للمرضى مع وجود دليل على الوصول إلى الهدف.
وفي عام 2026 توجد دراسات إضافية تدرس OMO-103، بما في ذلك استخدامه في سرطان البنكرياس.
لكن لا يوجد حتى الآن دواء مباشر ضد MYC معتمد للاستخدام السريري.
تكمن أهمية المثال في شيء آخر:
بروتين اعتبر لعقود شبه مستحيل الاستهداف وصل الآن إلى البشر في تجربة علاجية.
النوع الرابع: البروتينات المرتبطة بروابط طبيعية شديدة القوة
يمكن أن يكون للبروتين جيب واضح، لكن استهدافه يظل صعبًا.
KRAS
أفضل مثال تاريخي.
KRAS
هو بروتين صغير من عائلة:
RAS GTPases
ويعمل كمفتاح جزيئي للإشارات الخلوية.
عندما يرتبط بـ:
GTP
يكون في الحالة النشطة.
وعندما يتحول GTP إلى:
GDP
ينتقل إلى الحالة غير النشطة.
الطفرات في KRAS شائعة في عدد من السرطانات.
ولعقود كان KRAS أحد أشهر الأمثلة في كتب اكتشاف الأدوية على:
Undruggable Target.
لماذا كان KRAS صعبًا؟
كان هناك سببان رئيسيان.
أولًا:
سطحه لا يحتوي على جيب دوائي عميق وواضح كما هو الحال في كثير من الإنزيمات.
ثانيًا:
جيب النوكليوتيد مصمم للارتباط بقوة شديدة بـGDP وGTP.
كما توجد نوكليوتيدات الغوانين بكميات كبيرة داخل الخلية.
لذلك بدت فكرة صنع مثبط تنافسي يحل محل GTP غير عملية.
فشل البحث لسنوات.
ثم تغير السؤال.
بدل السؤال:
كيف ننافس GTP؟
أصبح السؤال:
هل توجد حالة بنيوية أخرى في KRAS يمكن استغلالها؟
KRAS G12C
في بعض الأورام توجد طفرة محددة:
KRAS G12C
فيها يتحول الحمض الأميني في الموقع 12 إلى:
Cysteine
وجود السيستئين أضاف فرصة كيميائية جديدة.
يمكن تصميم جزيء يحتوي على مجموعة تفاعلية تستطيع تكوين رابطة تساهمية مع هذا السيستئين.
Covalent Binding
لكن وجود السيستئين وحده لم يكن كافيًا.
اكتشف الباحثون أيضًا جيبًا قريبًا يمكن استغلاله:
Switch-II Pocket
يرتبط الجزيء داخل هذه المنطقة ويكوّن رابطة مع:
Cys12
ويثبت KRAS G12C في حالة غير نشطة بدرجة كبيرة.
هكذا تحول أحد أشهر البروتينات غير القابلة للاستهداف إلى هدف دوائي سريري.
Sotorasib
أصبح:
Sotorasib
أول مثبط لـKRAS G12C يحصل على اعتماد تنظيمي.
اعتمدته FDA في عام 2021 لعلاج مجموعة محددة من مرضى سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة الحامل لطفرة:
KRAS G12C.
وكان ذلك حدثًا مهمًا في علم اكتشاف الأدوية.
لأن البروتين الذي استخدم لسنوات مثالًا على الاستحالة أصبح له دواء صغير مباشر.
Adagrasib
تبع ذلك:
Adagrasib
الذي حصل على اعتماد FDA في عام 2022 في سياق سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة الحامل لـKRAS G12C بعد علاج سابق.
كما توسعت التطبيقات العلاجية لمثبطات KRAS G12C.
في يونيو 2024 حصل:
Adagrasib + Cetuximab
على اعتماد معجل لبعض مرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي الحامل لـKRAS G12C بعد العلاجات السابقة.
وفي يناير 2025 اعتمدت FDA:
Sotorasib + Panitumumab
لبعض مرضى سرطان القولون والمستقيم النقيلي ذي الطفرة نفسها بعد العلاج الكيميائي السابق.
لماذا لا يعني نجاح G12C أن KRAS أصبح سهل الاستهداف؟
لأن:
KRAS G12C
حالة جزيئية محددة.
الميزة الأساسية هي وجود:
Cysteine
في الموقع الصحيح.
أما طفرات أخرى مثل:
KRAS G12D
و:
KRAS G12V
فلا تمتلك المجموعة الكيميائية نفسها.
لذلك تحتاج إلى استراتيجيات أخرى.
تطورت بالفعل مثبطات ومحللات ومركبات تستهدف حالات مختلفة من KRAS.
لكن كثيرًا منها ما يزال في التطوير السريري أو قبل السريري حتى عام 2026.
إذن نجاح G12C لا يلغي مشكلة KRAS.
بل يوضح أن:
Undruggability can be mutation-specific.
أي أن قابلية البروتين للاستهداف قد تختلف حسب الطفرة نفسها.
الدرس الذي تعلمناه من KRAS
ربما أهم درس هو:
لا تبحث فقط عن الجيب الواضح في الصورة الأولى للبروتين.
قد يوجد البروتين في عدة حالات.
وقد تكشف إحدى الحالات عن:
Cryptic Pocket
أي جيب خفي.
كما يمكن لطفرة واحدة أن تخلق:
جيبًا جديدًا.
أو Residue تفاعليًا.
أو سطحًا جديدًا يمكن استغلاله.
وهذا غيّر طريقة البحث عن الأهداف صعبة الاستهداف.
الجيوب الخفية
Cryptic Pockets
هي جيوب لا تظهر بوضوح في البنية الثابتة التقليدية للبروتين.
قد يكون السطح مغلقًا معظم الوقت.
ثم تتحرك منطقة من البروتين للحظات وتفتح تجويفًا.
يمكن للجزيء الصغير أن يدخل هذا التجويف.
وأحيانًا يقوم الارتباط نفسه بتثبيت الحالة المفتوحة.
هذه الفكرة مهمة لأن:
X-Ray Structure
واحدة لا تمثل جميع الأشكال التي يستطيع البروتين اتخاذها.
البروتين كجسم متحرك
التصور القديم كان أحيانًا:
Protein = Static Lock
Drug = Key
لكن البروتين الحقيقي يتحرك باستمرار.
يمكن أن:
يفتح جيوبًا.
يغلقها.
يتغير عند الارتباط بشريك.
ويتغير عند إضافة مجموعة فوسفات.
أو عند حدوث طفرة.
لذلك أصبح العلماء يدرسون:
Protein Conformational Ensemble
أي مجموعة الحالات التي يستطيع البروتين اتخاذها.
قد تكون الحالة القابلة للاستهداف نادرة جدًا.
لكن وجودها ولو لفترة قصيرة قد يكون كافيًا.
Conformational Selection
قد يوجد:
99%
من البروتين في شكل لا يمتلك جيبًا مناسبًا.
و:
1%
في شكل يظهر جيبًا.
إذا ارتبط الدواء بالشكل النادر وثبته، يبدأ التوازن بالانتقال لصالح هذه الحالة.
وهكذا يستطيع الجزيء استغلال:
Transient Pocket
لم يكن واضحًا عند النظر إلى البنية الأكثر شيوعًا.
المحاكاة الجزيئية
Molecular Dynamics
أصبحت أداة مهمة لهذا السبب.
يمكن للحاسوب محاكاة حركة البروتين بمرور الزمن.
بدل الحصول على صورة واحدة نحصل على آلاف الحالات البنيوية.
يمكن البحث بينها عن:
Transient Cavities
و:
Cryptic Pockets.
ثم اختبار ما إذا كان جزيء صغير يستطيع تثبيت إحداها.
وهنا أصبح الذكاء الاصطناعي والمحاكاة الحاسوبية مهمين جدًا في إعادة تعريف قابلية البروتين للاستهداف.
الارتباط التساهمي
Covalent Inhibitors
مثلت استراتيجية KRAS G12C عودة قوية لمفهوم الأدوية التساهمية.
في هذا النوع من الأدوية يحتوي المركب على جزء تفاعلي:
Warhead
بعد أن يتعرف الجزيء على البروتين بصورة أولية، يقترب warhead من حمض أميني محدد.
ثم تتكون رابطة تساهمية.
الميزة:
الارتباط يصبح شديد الاستمرار.
ولا يحتاج الدواء إلى المحافظة على تركيز مرتفع باستمرار لكي يبقى الهدف مشغولًا.
لكن الخطر:
إذا كان warhead شديد التفاعل فقد يرتبط ببروتينات أخرى.
لذلك يجب أن يجمع التصميم بين:
Recognition
و:
Controlled Reactivity.
السيستئين ليس الخيار الوحيد
ركزت كثير من الأدوية التساهمية على:
Cysteine
بسبب تفاعلية مجموعة الثيول.
لكن توجد الآن محاولات لتطوير كيمياء تستهدف أحماضًا أمينية أخرى مثل:
Lysine
Tyrosine
Serine
وأحيانًا غيرها.
هذا يوسع عدد البروتينات التي يمكن إيجاد:
Covalent Handle
عليها.
لكن الحفاظ على الانتقائية يصبح تحديًا رئيسيًا.
الجزيئات التساهمية العكوسة
Reversible Covalent Inhibitors
تمثل حلًا وسطًا.
ينشئ الدواء رابطة تساهمية لكن يمكن كسرها.
قد يجمع ذلك بين:
قوة الارتباط.
وزمن الإقامة الطويل.
وانخفاض خطر التعديل الدائم لبعض البروتينات خارج الهدف.
وهكذا أصبحت الكيمياء التساهمية منصة أوسع بكثير من مفهوم المركبات شديدة التفاعل القديم.
التثبيط الألوستيري
Allosteric Inhibition
استراتيجية أخرى مهمة.
بدل محاولة الارتباط بالموقع الذي يؤدي الوظيفة مباشرة، يمكن الارتباط بموقع بعيد.
Allosteric Site
يغير هذا الارتباط شكل البروتين أو حركته.
فيصبح الموقع الوظيفي:
أقل نشاطًا.
أو غير قادر على التفاعل مع الشريك.
الميزة أن الموقع الألوستيري قد يكون أكثر قابلية للاستهداف من الموقع الوظيفي نفسه.
ويمكن أن يوفر انتقائية أعلى بين أفراد عائلة بروتينية متشابهة.
استهداف الحالة بدل الموقع
هذه الاستراتيجية غيرت السؤال من:
أين موقع النشاط؟
إلى:
ما الحالة البنيوية التي يحتاج إليها البروتين لكي يعمل؟
ثم:
هل نستطيع تثبيت حالة أخرى؟
يمكن مثلًا تثبيت:
Inactive State
أو منع الانتقال إلى:
Active State.
هذا مهم جدًا في البروتينات التي تتنقل بين عدة حالات بنيوية.
الطفرات التي تصنع جيوبًا جديدة
KRAS G12C ليست المثال الوحيد.
من أكثر الأمثلة الحديثة إثارة:
p53 Y220C.
p53
يعد:
p53
أحد أهم مثبطات الأورام في الجسم.
وهو عامل نسخ يشارك في استجابة الخلية لأضرار DNA والإجهاد.
يمكنه أن يؤدي إلى:
إيقاف دورة الخلية.
إصلاح DNA.
الشيخوخة الخلوية.
أو الموت الخلوي.
توجد طفرات في:
TP53
في نسبة كبيرة جدًا من السرطانات البشرية.
ولهذا كان استعادة وظيفة p53 هدفًا علاجيًا قديمًا.
لكن استهداف عامل نسخ متحول مباشرة ليس سهلًا.
طفرة Y220C
تغير:
TP53 Y220C
حمضًا أمينيًا واحدًا في p53.
الطفرة تجعل البروتين أقل استقرارًا.
لكنها تفعل شيئًا مهمًا آخر.
تخلق:
Surface Crevice
أي شقًا أو تجويفًا على سطح البروتين لم يكن موجودًا بالطريقة نفسها في p53 الطبيعي.
هذا التجويف أصبح هدفًا دوائيًا.
وهنا تتكرر قصة KRAS بصورة مختلفة.
الطفرة التي تسببت بالمرض صنعت في الوقت نفسه نقطة ضعف دوائية.
Rezatapopt
يعرف أيضًا باسم:
PC14586.
هو جزيء صغير صُمم للارتباط بالجيب الذي أنتجته طفرة:
p53 Y220C.
لا تتمثل فكرته الأساسية في تدمير p53.
بل في:
تثبيت البروتين المتحول.
إعادته باتجاه البنية الطبيعية.
ثم استعادة جزء من وظيفة p53 كمثبط للأورام.
أي أن الدواء يعمل كنوع من:
Mutant Protein Stabilizer
و:
Reactivator.
في الدراسات البنيوية والقبل سريرية، يؤدي الارتباط إلى استقرار p53 Y220C واستعادة قدرته على تشغيل برامج p53.
وصل Rezatapopt إلى التجارب السريرية ويخضع للدراسة لدى مرضى الأورام الصلبة الحاملة لـ:
TP53 Y220C.
حتى عام 2026 ما يزال دواءً تجريبيًا وليس علاجًا معتمدًا.
لماذا مثال p53 مهم؟
لأنه يضيف استراتيجية مختلفة تمامًا.
KRAS G12C:
نستغل الطفرة لتثبيط البروتين.
p53 Y220C:
نستغل الطفرة لتثبيت البروتين وإعادة تنشيطه.
إذن الجيب الناتج عن الطفرة لا يحدد وحده النتيجة.
يمكن استخدامه لـ:
Inhibition
أو:
Stabilization
أو:
Reactivation
بحسب طبيعة البروتين.
إعادة تنشيط البروتين بدل تثبيطه
هذا مجال مهم بصورة متزايدة.
ليست كل البروتينات المرضية مفرطة النشاط.
بعض الأمراض تحدث لأن بروتينًا مفيدًا أصبح:
غير مستقر.
مطويًا بصورة خاطئة.
أو غير قادر على أداء وظيفته.
في هذه الحالات قد يكون العلاج المثالي:
Protein Rescue
وليس:
Protein Inhibition.
وهنا تتقاطع فكرة استهداف البروتينات الصعبة مع:
Pharmacological Chaperones
و:
Targeted Protein Stabilization.
ماذا لو لم نستطع تثبيط البروتين؟
هنا حدث أكبر تحول مفاهيمي.
الطب التقليدي يسأل:
كيف أمنع هذا البروتين من العمل؟
لكن إذا كان البروتين:
عامل نسخ.
بروتين scaffold.
بلا جيب وظيفي.
أو يؤدي عدة وظائف في وقت واحد،
يمكن تغيير السؤال إلى:
هل يمكن التخلص من البروتين بالكامل؟
وهنا ظهرت:
Targeted Protein Degradation.
التحلل البروتيني الموجه
Targeted Protein Degradation
ويُختصر إلى:
TPD.
بدل الحاجة إلى احتلال الموقع الوظيفي طوال الوقت، يتم إجبار الخلية على تدمير البروتين.
من أشهر تقنياته:
PROTACs
و:
Molecular Glue Degraders.
غيرت هذه التقنيات مفهوم Druggability بصورة عميقة.
PROTAC
Proteolysis-Targeting Chimera
يتكون عادة من ثلاثة أجزاء:
جزء يرتبط بالبروتين الهدف.
رابط.
وجزء يرتبط بإنزيم:
E3 Ubiquitin Ligase.
يجمع الجزيء:
Target Protein
مع:
E3 Ligase.
يتكون:
Ternary Complex.
يبدأ E3 بإضافة:
Ubiquitin
إلى البروتين.
ثم تتعرف عليه:
Proteasome
وتحلله.
لماذا يساعد PROTAC مع البروتينات الصعبة؟
المثبط التقليدي يحتاج إلى الارتباط بموقع يؤدي وظيفة مهمة.
إذا ارتبط في منطقة لا علاقة لها بالوظيفة، قد لا يحدث شيء.
أما PROTAC فلا يحتاج بالضرورة إلى تعطيل الموقع الذي يرتبط به.
يحتاج فقط إلى:
Binder
يستطيع الإمساك بالبروتين بطريقة تسمح بتكوين مركب مناسب مع E3.
بعدها يتم التخلص من البروتين بالكامل.
يمكن بذلك إزالة:
النشاط الإنزيمي.
وظيفة scaffold.
التفاعل مع البروتينات.
وظيفة عامل النسخ.
والوظائف الأخرى
في وقت واحد.
هذا يجعل degradation جذابًا جدًا للبروتينات ذات الوظائف غير الإنزيمية.
Event-Driven Pharmacology
الأدوية التقليدية تعتمد غالبًا على:
Occupancy-Driven Pharmacology.
يجب أن يبقى المثبط على البروتين لكي يستمر التأثير.
إذا انفصل:
يعود البروتين إلى العمل.
أما في PROTAC:
يكفي حدوث حدث ناجح.
Target Engagement.
ثم:
Ubiquitination.
ثم:
Degradation.
بعد أن يختفي البروتين يمكن للجزيء أن ينفصل ويشارك في دورة أخرى.
لذلك يسمى هذا:
Event-Driven Pharmacology.
وهذه الخاصية تسمح أحيانًا باستخدام ارتباط لا يكون قويًا بالدرجة التي يحتاج إليها مثبط تقليدي.
لكن PROTAC لا يجعل كل بروتين قابلًا للتحلل
هذه نقطة مهمة.
يحتاج النظام إلى عدة شروط.
يجب أن يوجد ligand يستطيع الارتباط بالبروتين.
ويجب أن يكون البروتين داخل حجرة يمكن لمنظومة:
Ubiquitin–Proteasome
الوصول إليها.
ويجب أن يستطيع PROTAC تكوين:
Productive Ternary Complex.
ويجب أن تكون هناك مواقع مناسبة لليوبيكويتين.
ويجب أن تكون هندسة المركب مناسبة.
لذلك:
Targeted Degradation
يوسع مساحة البروتينات القابلة للاستهداف، لكنه لا يلغي جميع القيود.
Molecular Glue Degraders
تمثل:
Molecular Glues
استراتيجية أكثر إثارة في بعض النواحي.
الجزيء صغير ولا يحتاج إلى بنيتين مرتبطتين برابط طويل كما في PROTAC.
بدل ذلك يرتبط بأحد البروتينات ويغير سطحه.
يظهر نتيجة ذلك تفاعل جديد مع بروتين آخر.
يمكن أن يكون البروتين الثاني:
E3 Ligase Substrate Receptor.
تتكون واجهة جديدة:
Neomorphic Protein–Protein Interaction.
ثم يتم تدمير البروتين المستهدف.
الأهمية للبروتينات غير القابلة للاستهداف
في molecular glue لا يحتاج البروتين المستهدف إلى امتلاك جيب دوائي تقليدي خاص به بالضرورة.
قد يتعرف عليه المركب ضمن:
Composite Surface
ينشأ فقط عندما يجتمع:
الدواء.
E3 ligase.
والبروتين الهدف.
وهذا يغير تعريف الجيب الدوائي نفسه.
الهدف لا يحتاج إلى أن يمتلك الجيب منفردًا.
يمكن للجيب أن يتكون نتيجة:
Induced Proximity.
ثاليدوميد ومشتقاته
Thalidomide
Lenalidomide
Pomalidomide
أصبحت أمثلة أساسية لفهم molecular glue degradation.
ترتبط هذه الأدوية ببروتين:
Cereblon
CRBN
وهو جزء من E3 ubiquitin ligase complex.
يغير الدواء سطح CRBN.
فيصبح قادرًا على التعرف على بروتينات جديدة.
من أشهرها:
IKZF1
IKZF3.
يتم يوبيكويتنتها ثم تحللها.
هذه الآلية لم تكن مفهومة عند اكتشاف الأدوية أصلًا.
لكنها أظهرت أن الجزيء الصغير يستطيع إعادة برمجة انتقائية آلة التحلل الخلوية.
Indisulam
مثال آخر.
يرتبط بمركب يحتوي:
DCAF15
ثم يجند:
RBM39.
يؤدي ذلك إلى تحلل RBM39.
المثير للاهتمام أن RBM39 لا يحتاج إلى جيب مثبط تقليدي حتى تتمكن الآلية من العمل.
يتعرف النظام على سطح البروتين داخل المركب الثلاثي.
وهذا أحد الأسباب التي جعلت molecular glues منصة واعدة جدًا لاستهداف:
Transcription Factors
Scaffolding Proteins
وغيرها.
استهداف البروتين دون الحاجة إلى مثبط
هذه نقطة مفاهيمية أساسية.
لنفترض أن بروتينًا مرضيًا لا يوجد أي سبب يجعل جزيئًا صغيرًا يستطيع إيقاف وظيفته.
قد نجد مع ذلك مركبًا يستطيع:
الإمساك بجزء منه.
أو تجنيده بطريقة molecular glue.
بعد ذلك لا نهتم بكيفية عمل البروتين.
فالخلية ستقوم بإزالته بالكامل.
وهكذا تحولت المشكلة من:
Functional Inhibition
إلى:
Protein Recognition.
وهذا يقلل متطلبات druggability التقليدية.
ماذا لو كان البروتين خارج الخلية؟
PROTAC يعتمد أساسًا على منظومة البروتيازوم داخل الخلية.
لذلك لا يستطيع ببساطة إزالة بروتين حر في الدم أو بروتين موجود على السطح الخارجي للغشاء بالطريقة نفسها.
لهذا ظهرت منصات أخرى.
LYTAC
Lysosome-Targeting Chimera
يمكن أن يربط بروتينًا خارج الخلية أو على سطحها بمستقبل ينقل الحمولة إلى:
Lysosome.
يحدث:
Endocytosis
ثم:
Lysosomal Degradation.
وهكذا توسع مفهوم targeted degradation من البروتينات السيتوبلازمية إلى:
Extracellular Proteome
و:
Cell-Surface Proteome.
AUTOTAC وATTEC
هناك أيضًا استراتيجيات تستخدم:
Autophagy
بدل proteasome.
منها:
AUTOTAC
و:
ATTEC.
يمكن لهذه المنصات توجيه بعض البروتينات أو التجمعات إلى نظام:
Autophagy–Lysosome.
هذا مهم خصوصًا عندما يكون الهدف:
تجمعًا بروتينيًا.
أو بنية كبيرة.
أو هدفًا غير مناسب للبروتيازوم.
وهكذا لم يعد السؤال:
هل البروتين له جيب مثبط؟
بل:
أي نظام خلوي يمكن تجنيده لتغيير مصيره؟
الاقتراب المحرَّض
Induced Proximity
يمثل الإطار الأشمل لهذه الاستراتيجيات.
بدل تصميم دواء يقوم بكل الوظيفة بنفسه، يقوم المركب بجمع جزيئين طبيعيين داخل الخلية.
ثم تستغل الخلية التفاعل الناتج.
يمكن أن تكون النتيجة:
التحلل.
التثبيت.
إزالة ubiquitin.
تغيير phosphorylation.
نقل البروتين.
أو تعديل وظيفة أخرى.
وهذا جعل:
Druggability
مرتبطة بقدرتنا على هندسة التفاعلات وليس فقط العثور على جيوب مثبطة.
هل يمكن إنقاذ بروتين غير مستقر بدل تحليله؟
نعم.
DUBTAC
مثال.
Deubiquitinase-Targeting Chimera
يقرب البروتين الهدف من:
Deubiquitinase.
تزال بعض إشارات ubiquitin المسؤولة عن التخلص منه.
فتزداد كمية البروتين.
يكون ذلك مفيدًا عندما يكون المرض ناتجًا عن:
Unstable Beneficial Protein.
مرة أخرى يصبح الهدف غير القابل للاستهداف تقليديًا قابلًا للتعديل دون الحاجة إلى تنشيط موقعه الوظيفي مباشرة.
Pharmacological Chaperones
تمثل استراتيجية أخرى.
إذا كان البروتين غير مستقر بسبب طفرة، يمكن لجزيء صغير أن يرتبط به ويثبت طيه.
النتيجة:
يقل التخلص منه.
يزداد وصوله إلى موقعه.
وتتحسن وظيفته.
إذن مصير البروتين يمكن التحكم فيه في اتجاهين:
Degradation
إذا كان البروتين ضارًا.
أو:
Stabilization
إذا كان البروتين مفيدًا لكنه غير مستقر.
استهداف الشريك بدل الهدف
إذا كان البروتين نفسه لا يمكن استهدافه، يمكن البحث عن:
Dependency
أي بروتين آخر يعتمد عليه.
لنفترض أن عامل نسخ مرضي يحتاج إلى:
Partner Protein
حتى يعمل.
بدل استهداف عامل النسخ مباشرة يمكن تثبيط الشريك.
هذه استراتيجية تسمى أحيانًا:
Indirect Targeting.
وقد تكون فعالة خصوصًا في الأورام التي تصبح معتمدة على مسار معين.
Synthetic Lethality
مفهوم مهم هنا.
قد لا يمكن استهداف البروتين الطافر نفسه.
لكن الطفرة قد تجعل الخلية تعتمد بشدة على مسار ثانٍ.
إذا ثبطنا المسار الثاني تموت الخلية المرضية بينما تتحمل الخلية الطبيعية التأثير بصورة أفضل.
هذا يسمى:
Synthetic Lethality.
أشهر مثال تاريخي:
BRCA1/BRCA2
مع:
PARP Inhibition.
الدواء لا يعيد BRCA ولا يستهدف البروتين المفقود.
بل يستغل نقطة ضعف نتجت عن فقدانه.
هذه طريقة أخرى للتعامل مع:
Undruggable Genetic Alteration.
استهداف RNA بدل البروتين
إذا تعذر استهداف البروتين بعد إنتاجه، يمكن منعه من الإنتاج أصلًا.
يمكن استخدام:
siRNA
ASO
RNA-Targeting Small Molecules
أو وسائل أخرى.
المنطق:
DNA
↓
RNA ← الاستهداف هنا
↓
Protein
إذا خفضنا RNA، فلن يُنتج البروتين صعب الاستهداف.
هذه الاستراتيجية مهمة جدًا لعوامل النسخ والبروتينات الهيكلية التي لا تمتلك مواقع دوائية واضحة.
ASO
Antisense Oligonucleotide
يمكن تصميمه بتسلسل مكمل لـRNA.
يرتبط به.
ثم يمكن:
تغيير التضفير.
أو تجنيد RNase H.
أو منع الترجمة.
وبذلك يمكن خفض إنتاج بروتين ليس له أي جيب دوائي.
siRNA
يستخدم:
RISC
و:
Argonaute
للتعرف على mRNA الهدف وتحليله.
من الناحية النظرية يمكن تصميم siRNA ضد أي RNA يمتلك تسلسلًا مناسبًا.
لكن المشكلة تنتقل من:
هل البروتين قابل للاستهداف؟
إلى:
هل نستطيع توصيل siRNA إلى الخلية والعضو الصحيح؟
ولهذا أصبحت:
Delivery
العقبة الأساسية في الكثير من العلاجات الجينية.
الجزيئات الصغيرة التي تستهدف RNA
RNA-Targeting Small Molecules
تضيف خيارًا ثالثًا.
يمكن لجزيء صغير أن يرتبط ببنية RNA ويغير:
التضفير.
الترجمة.
الاستقرار.
أو تفاعل RNA مع البروتينات.
وهذا قد يسمح في المستقبل بتحويل بعض أهداف البروتينات غير القابلة للاستهداف إلى:
Druggable RNA Precursors.
بدل العثور على جيب في البروتين نبحث عن جيب في RNA الذي يصنعه.
RIBOTAC
يمكن أيضًا استخدام:
RIBOTAC
لجعل الجزيء الذي يتعرف على RNA يجند:
RNase
ثم يحلل RNA.
يمكن النظر إلى ذلك على أنه النسخة المفاهيمية لـPROTAC على مستوى RNA.
وبذلك تصبح الاستراتيجية:
إذا لم نستطع استهداف البروتين، نستهدف التعليمات التي تنتجه.
استهداف التفاعل البروتيني
Protein–Protein Interaction Inhibitors
تحسن هذا المجال بدرجة كبيرة.
اكتشف أن كثيرًا من الواجهات الكبيرة تعتمد فعليًا على عدد محدود من:
Hot Spots.
يمكن تصميم جزيء صغير أو ببتيد أو macrocycle يحتل هذه النقاط.
من أشهر النجاحات التاريخية في PPI inhibition:
BCL-2.
كان التفاعل بين بروتينات عائلة BCL-2 يعد صعبًا بسبب السطح البروتيني الواسع.
لكن اكتشاف جيب مناسب قاد في النهاية إلى أدوية مثل:
Venetoclax.
هذا المثال ساعد على كسر فكرة أن جميع PPIs غير قابلة للاستهداف.
الببتيدات الحلقية
Cyclic Peptides
تقع بين الجزيئات الصغيرة والبروتينات الكبيرة.
يمكنها تغطية مساحة تفاعل أكبر من المركب الصغير.
لكنها قد تحتفظ بانتقائية قوية جدًا.
ولهذا أصبحت:
Macrocycles
و:
Cyclic Peptides
مهمة في استهداف:
Protein–Protein Interfaces
التي تكون أكبر من أن يناسبها مركب صغير تقليدي.
Stapled Peptides
يمكن للببتيد الطبيعي أن يكون مرنًا ويتحلل بسرعة.
يمكن إضافة رابط كيميائي يثبت:
Alpha-Helix
في شكل معين.
تسمى المركبات:
Stapled Peptides.
يمكنها تقليد جزء من شريك بروتيني طبيعي.
ثم الدخول في واجهة التفاعل ومنع البروتينين من الارتباط.
وهي استراتيجية جُرّبت مع أهداف صعبة مثل:
p53–MDM2
و:
MYC–MAX
وغيرها.
لكن التوصيل داخل الخلايا والحرائك الدوائية ما تزال تحديات مهمة.
الميني بروتينات
Miniproteins
تمثل اتجاهًا آخر.
هي أكبر من الببتيدات التقليدية لكنها أصغر من الأجسام المضادة.
يمكن تصميم سطحها ليتطابق مع واجهات واسعة.
OMO-103 ضد MYC مثال سريري مهم على محاولة استخدام هذه الفئة ضد هدف كان يصنف تاريخيًا كغير قابل للاستهداف.
الأجسام المضادة داخل الخلية؟
الأجسام المضادة ممتازة لاستهداف:
Extracellular Proteins
و:
Cell-Surface Proteins.
لكنها لا تدخل عادة إلى السيتوبلازم بسهولة.
لهذا ظلت البروتينات داخل الخلايا أقل ملاءمة للأجسام المضادة التقليدية.
ظهرت محاولات باستخدام:
Nanobodies.
Intrabodies.
Protein Delivery.
وأنظمة توصيل مختلفة.
لكن إيصال البروتينات الكبيرة إلى السيتوبلازم على نطاق علاجي ما يزال تحديًا أكبر من استهداف سطح الخلية.
البروتينات غير المنظمة ليست مستحيلة
الاعتقاد القديم:
إذا لم يمتلك البروتين بنية ثابتة فلا يمكن تصميم دواء له.
لكن الأبحاث الحديثة أظهرت أن:
Intrinsically Disordered Proteins
يمكن أن تحتوي على:
Transient Structures.
Molecular Recognition Elements.
Short Linear Motifs.
ومناطق تصبح منظمة عند ارتباطها بالشريك.
يمكن للجزيء أن:
يثبت حالة معينة.
يمنع التحول البنيوي.
يمنع التفاعل مع شريك.
أو يغير التجمع.
إذن غياب بنية ثابتة يجعل التصميم أكثر صعوبة لكنه لا يجعله مستحيلًا.
التكاثف الحيوي
Biomolecular Condensates
أضاف طبقة جديدة للمشكلة.
تشارك الكثير من البروتينات غير المنظمة في:
Liquid–Liquid Phase Separation
وتكوين عضيات غير محاطة بغشاء.
يمكن أن يغير المرض:
تكوين condensates.
صلابتها.
تركيبها.
وتفاعلاتها.
بدأ الباحثون دراسة إمكانية تصميم مركبات تغير:
Condensate Formation
أو:
Partitioning
داخلها.
هذا مجال ناشئ جدًا، لكنه قد يفتح طريقة جديدة لاستهداف البروتينات غير المنظمة.
استهداف الإنزيمات التي تعدل البروتين الصعب
يمكن أحيانًا عدم لمس البروتين نفسه.
لكن نعرف أنه يحتاج إلى:
Phosphorylation
Acetylation
Methylation
أو تعديل آخر لكي يعمل.
إذا كان الإنزيم المسؤول عن التعديل قابلًا للاستهداف، يمكن تثبيطه.
فتنخفض وظيفة البروتين غير القابل للاستهداف.
هذه استراتيجية غير مباشرة لكن فعالة.
استهداف البروتين الذي يحمي الهدف من التحلل
قد يعتمد البروتين المرضي على:
Chaperone
مثل:
Hsp90
لكي يبقى مستقرًا.
إذا ثبطنا chaperone قد يصبح البروتين غير مستقر ويتحلل.
مرة أخرى:
لا نستهدف البروتين مباشرة.
بل نسحب النظام الذي يسمح له بالبقاء.
لكن مشكلة هذه الاستراتيجية أنها قد تؤثر في عدد كبير من البروتينات الأخرى التي تعتمد على chaperone نفسه.
الاستهداف الاصطناعي عبر Antibody Conjugates
يمكن أيضًا استخدام جسم مضاد لاختيار الخلية بدل اختيار البروتين النهائي.
في:
Antibody–Drug Conjugates
يحدد الجسم المضاد:
أي خلية تحصل على الحمولة.
يمكن للحمولة بعد دخول الخلية أن تؤثر في هدف داخلي.
وتوجد الآن منصات مثل:
Degrader–Antibody Conjugates
تستخدم جسمًا مضادًا لتوصيل:
Protein Degrader
إلى خلية تحمل مستضدًا محددًا.
هذا يسمح بفصل نوعين من الانتقائية:
Cellular Selectivity
يحددها الجسم المضاد.
و:
Protein Selectivity
يحددها degrader.
ويمكن أن يساعد ذلك في استهداف بروتينات تكون عملية تحليلها سامة إذا حدثت في جميع الأنسجة.
الذكاء الاصطناعي
Artificial Intelligence
بدأ يغير أيضًا تعريف:
Undruggable.
يمكن استخدام نماذج الذكاء الاصطناعي في:
التنبؤ بالبنية.
العثور على الجيوب الخفية.
توقع حركة البروتين.
تصميم ligands.
توقع ternary complexes في PROTACs.
وتطوير molecular glues.
لكن الذكاء الاصطناعي لا يخلق تلقائيًا جيبًا غير موجود.
قيمته الأساسية أنه يستطيع البحث في مساحة بنيوية وكيميائية هائلة بسرعة أكبر وتحديد فرص كان من الصعب اكتشافها يدويًا.
AlphaFold وما بعد البنية
التنبؤ بالبنية باستخدام:
AlphaFold
وأدوات أخرى وسع عدد البروتينات التي توجد لها نماذج بنيوية.
لكن معرفة البنية وحدها لا تعني أن البروتين أصبح قابلًا للاستهداف.
قد يكشف النموذج أن السطح مسطح فعلًا.
كما أن النماذج الثابتة قد لا تظهر:
Cryptic Pockets.
لذلك يجب دمج:
Structure Prediction
مع:
Molecular Dynamics
و:
Experimental Screening
و:
Chemical Biology.
Chemoproteomics
من أكثر الأدوات تأثيرًا في هذا المجال.
بدل اختيار البروتين أولًا ثم محاولة تصميم دواء، يمكن استخدام مركبات تفاعلية لمسح آلاف البروتينات داخل الخلايا.
Chemoproteomics
يسأل الباحث:
أي أحماض أمينية في البروتيوم يمكن أن يرتبط بها جزيء دوائي؟
يمكن العثور على:
Ligandable Sites
لم تكن معروفة سابقًا.
وقد تكون موجودة في بروتين اعتبر غير قابل للاستهداف.
Covalent Fragment Screening
يمكن استخدام مكتبة من:
Covalent Fragments
صغيرة جدًا.
كل fragment يبحث عن موقع تفاعلي مناسب.
قد يكون ارتباطه ضعيفًا جدًا ليصبح دواءً.
لكن العثور على:
Ligandable Residue
يعطي نقطة بداية.
بعد ذلك يمكن للكيميائي تحسين الجزيء حتى يصبح:
أكثر قوة.
أكثر انتقائية.
وأفضل حرائك دوائية.
هذه الاستراتيجية وسعت ما يسمى:
Ligandable Proteome.
Ligandable لا تعني Druggable
من المهم التفريق بين:
Ligandable
و:
Druggable.
Ligandable يعني:
يمكن العثور على جزيء يرتبط بالبروتين.
أما Druggable فيعني شيئًا أصعب:
يمكن تطوير هذا الارتباط إلى علاج بفعالية وانتقائية وسلامة وحرائك دوائية مناسبة.
قد نكتشف binder لبروتين.
لكن إذا كان:
سامًا.
غير انتقائي.
لا يدخل الخلايا.
أو لا يغير وظيفة البروتين،
فلم نحصل بعد على دواء.
وهذا التفريق مهم جدًا عند الحديث عن نجاح استهداف البروتينات الصعبة.
التعبير عن البروتين قد يكون المشكلة
بعض الأهداف ليست صعبة كيميائيًا فقط.
قد تكون موجودة أيضًا في:
الأنسجة الطبيعية.
إذا كان البروتين ضروريًا لكل الخلايا، فقد نتمكن من تثبيطه كيميائيًا لكن لا نستطيع إعطاء جرعة علاجية آمنة.
هذا نوع مختلف من:
Undruggability.
يمكن تسميته:
Biological Undruggability
أو:
Therapeutic Window Problem.
الهدف قابل للارتباط لكنه غير قابل للتثبيط الآمن.
الانتقائية حسب الطفرة
إحدى طرق حل هذه المشكلة هي استهداف شكل طافر فقط.
KRAS G12C مثال.
الجزيء يستفيد من:
Cys12
غير الموجودة في KRAS الطبيعي.
وبذلك يحصل على:
Mutant Selectivity.
Rezatapopt يحاول استراتيجية مشابهة مع:
p53 Y220C.
هذا النوع من الاستهداف قد يوفر نافذة علاجية أفضل لأن الدواء يتعرف على:
Disease-Specific Protein State.
الانتقائية حسب النسيج
إذا لم نستطع التمييز كيميائيًا بين البروتين في الورم والبروتين الطبيعي، يمكن محاولة توصيل الدواء إلى النسيج فقط.
من الوسائل:
Antibody Conjugates.
Nanoparticles.
Prodrugs.
Targeted Delivery.
أو أنظمة تنشط في:
Tumor Microenvironment.
وبذلك يمكن أن يصبح هدف كان غير آمن للاستهداف الجهازي قابلًا للعلاج عند توجيه الدواء إلى موقع المرض.
الطليعة الدوائية
Prodrug
يمكن أن تكون غير نشطة في الدم.
ثم تتحول إلى الشكل النشط داخل:
ورم.
عضية.
نسيج.
أو بيئة تحتوي إنزيمًا معينًا.
هذه الاستراتيجية لا تجعل البروتين أكثر قابلية للارتباط.
لكنها قد تجعل استهدافه:
أكثر أمانًا.
وهذا جزء مهم من druggability السريرية.
المقاومة تعيد البروتين إلى حالة صعبة
نجاح دواء ضد هدف صعب لا يعني انتهاء المشكلة.
في KRAS G12C ظهرت آليات مقاومة متعددة.
يمكن أن تحدث:
طفرات ثانوية.
زيادة إشارات من مسارات أخرى.
تغير دورة GDP/GTP.
تفعيل مستقبلات سطحية.
أو تغيرات في المسارات downstream.
لذلك أصبحت تركيبات علاجية مثل:
KRAS inhibitor + EGFR inhibitor
مهمة بصورة خاصة في سرطان القولون والمستقيم.
الدرس:
الوصول إلى البروتين غير القابل للاستهداف هو المرحلة الأولى فقط.
بعد ذلك يجب التعامل مع تطور النظام البيولوجي حول الدواء.
الفرق بين Undruggable وUntargeted
قد يوصف بروتين بأنه:
Undruggable
لمجرد أنه لا يوجد له دواء حاليًا.
لكن هذا ليس تعريفًا دقيقًا.
قد يكون البروتين قابلًا للاستهداف من الناحية الكيميائية، لكن:
لم تتم دراسته بما يكفي.
لا توجد سوق علاجية كبيرة.
لم يوجد اختبار مناسب.
أو لم يتم اكتشاف ligand بعد.
لذلك يفضل بعض الباحثين التفريق بين:
Undrugged
أي لا يوجد له دواء.
و:
Undruggable
أي توجد خصائص بنيوية أو بيولوجية تجعل استهدافه صعبًا.
ما الذي جعل مصطلح Undruggable يتراجع؟
لأن كل جيل من التقنيات هدم جزءًا منه.
Protein–Protein Interaction Inhibitors
أثبتت أن الأسطح الكبيرة قد تحتوي hot spots.
Covalent Inhibitors
أظهرت إمكانية استخدام أحماض أمينية تفاعلية.
Cryptic Pocket Discovery
أظهر أن البنية الثابتة لا تكشف كل الجيوب.
PROTACs
جعلت الارتباط غير المثبط مفيدًا.
Molecular Glues
أظهرت أن واجهة الارتباط يمكن صنعها بالدواء نفسه.
RNA Therapeutics
سمحت بمنع إنتاج البروتين.
Pharmacological Chaperones
سمحت بإنقاذ البروتينات غير المستقرة.
Miniproteins
وسعت مساحة الأسطح القابلة للاستهداف.
وAI وchemoproteomics زادا قدرتنا على اكتشاف المواقع الخفية.
لذلك لم يعد السؤال الحديث:
هل البروتين Druggable أم Undruggable؟
بل:
بأي نوع من الكيمياء أو البيولوجيا يمكن التحكم بهذا البروتين؟
جدول أهم الاستراتيجيات
| سبب صعوبة الهدف | الاستراتيجية الحديثة المحتملة |
|---|---|
| لا يوجد جيب واضح | Cryptic pocket discovery |
| يوجد حمض أميني تفاعلي | Covalent inhibitor |
| الموقع الفعال غير مناسب | Allosteric inhibitor |
| واجهة بروتين–بروتين واسعة | PPI inhibitor / peptide / macrocycle |
| البروتين غير منظم | Conformation-selective ligands / indirect targeting |
| عامل نسخ بلا نشاط إنزيمي | Degradation / PPI disruption / RNA targeting |
| البروتين ضار ولا يمكن تثبيطه | PROTAC / molecular glue |
| البروتين خارج الخلية | Antibody / LYTAC |
| البروتين متجمع | Autophagy-targeting strategies |
| البروتين المفيد غير مستقر | Pharmacological chaperone / DUBTAC |
| لا يمكن الوصول إلى البروتين نفسه | ASO / siRNA / RNA-targeting small molecule |
| الاستهداف الجهازي سام | Targeted delivery / conjugates |
| الطفرة صنعت جيبًا جديدًا | Mutant-selective small molecule |
| لا يمكن استهداف البروتين لكن توجد dependency | Synthetic lethality |
من أفضل الأمثلة على تغير مفهوم Druggability
KRAS:
كان Undruggable.
ثم:
G12C covalent inhibitors.
p53 Y220C:
عامل نسخ متحول صعب.
ثم:
Mutation-created pocket stabilizer.
MYC:
عامل نسخ غير منظم.
ثم:
Miniprotein inhibition واستراتيجيات أخرى دخلت التجارب السريرية.
البروتينات غير الإنزيمية:
كانت صعبة بسبب عدم وجود active site.
ثم:
PROTACs وmolecular glues جعلت إزالة البروتين بالكامل خيارًا.
وهذه الأمثلة توضح أن:
Undruggable
ليست خاصية ثابتة مثل الوزن الجزيئي.
بل حكم يعتمد على التقنيات المتاحة في زمن معين.
KRAS كدرس تاريخي
لعقود كان من الطبيعي كتابة:
RAS is undruggable.
بعد 2021 أصبحت هذه العبارة غير صحيحة إذا أطلقت بصورة عامة.
لكن القول:
جميع أشكال RAS أصبحت سهلة الاستهداف
غير صحيح أيضًا.
الأدق:
تم فتح أول جيوب علاجية ناجحة داخل عائلة كانت تعد صعبة للغاية.
وتستمر الجهود لتوسيع ذلك إلى:
KRAS G12D.
KRAS G12V.
Pan-KRAS.
RAS(ON) inhibitors.
Degraders.
وغيرها.
وهذا هو النمط المتوقع مع كثير من الأهداف الأخرى.
p53 قد يتبع طريقًا مشابهًا
TP53
من أكثر الجينات تغيرًا في السرطان.
لكن الطفرات ليست كلها متشابهة.
قد يحتاج:
Y220C
إلى مثبت للجيب الناتج عن الطفرة.
بينما قد تحتاج طفرات أخرى إلى استراتيجيات مختلفة.
قد لا يوجد في بعضها أي جيب مناسب.
ولذلك قد يتحول مستقبل p53 إلى:
Mutation-Specific Pharmacology.
أي أن الدواء لا يستهدف اسم البروتين p53 فقط.
بل يستهدف:
Conformation
ناتجًا عن طفرة بعينها.
MYC يختبر حدودًا مختلفة
MYC لا يحتاج إلى طفرة محددة لكي يكون مرضيًا.
غالبًا ترتفع كميته أو نشاطه بسبب اضطرابات upstream.
كما أن بنيته غير المنظمة تجعل:
Pocket-Based Medicinal Chemistry
صعبة.
لهذا تدفع أبحاث MYC المجال نحو:
Miniproteins.
PPI disruption.
DNA/RNA-level targeting.
Transcriptional dependencies.
Degradation.
وطرق أخرى.
حتى عام 2026 لا يوجد MYC inhibitor مباشر معتمد، لكن وجود برامج سريرية ضد MYC يوضح أن كلمة Undruggable أصبحت أقل مطلقية.
هل سيصبح كل البروتيوم قابلًا للاستهداف؟
لا يمكن الجزم بذلك.
ما تزال هناك بروتينات بالغة الصعوبة.
بعضها:
لا يحتوي أي ligand معروف.
سريع التغير البنيوي.
موجود داخل مجمع ضخم.
ضروري للخلايا الطبيعية.
أو موجود في حجرة يصعب وصول الدواء إليها.
وقد نتمكن من الارتباط به لكن لا نحصل على:
Therapeutic Window.
كما أن استهداف كل البروتينات ليس مطلوبًا أصلًا.
المهم هو العثور على الأهداف التي يؤدي تعديلها إلى فائدة سريرية قابلة للتحقيق بأمان.
ما معنى Druggable في العصر الحديث؟
كان التعريف القديم قريبًا من:
هل نستطيع صنع جزيء صغير يدخل جيبًا ويثبط البروتين؟
أما التعريف الحديث فأوسع:
هل نستطيع باستخدام وسيلة علاجية التحكم بوظيفة البروتين أو كميته أو موقعه أو تفاعلاته أو إنتاجه بطريقة مفيدة سريريًا؟
يشمل ذلك:
Inhibition.
Activation.
Stabilization.
Degradation.
Relocalization.
Protein–Protein Interaction Modulation.
RNA Modulation.
Targeted Delivery.
و:
Induced Proximity.
وهذا تغير جذري في فلسفة اكتشاف الأدوية.
من Occupancy إلى Event
التثبيط التقليدي:
الدواء يرتبط.
طالما هو مرتبط يتوقف البروتين.
ثم ينفصل الدواء.
ويعود البروتين.
لكن التقنيات الحديثة يمكن أن تجعل الارتباط مجرد بداية لحدث.
PROTAC:
ارتباط → Ubiquitination → Degradation.
Molecular Glue:
ارتباط → New Protein Interaction → Degradation أو تغيير وظيفة.
DUBTAC:
ارتباط → Deubiquitination → Stabilization.
RIBOTAC:
ارتباط بـRNA → RNase Recruitment → RNA Degradation.
Pharmacological Chaperone:
ارتباط → Protein Stabilization → Rescue.
وهكذا أصبحت قيمة ligand لا تعتمد فقط على قدرته على شغل موقع وظيفي.
قد يعمل كـ:
Trigger.
أي محفز لحدث خلوي أكبر.
وهذا ربما أهم سبب لانهيار الحدود القديمة لـUndruggable Proteome.
الوضع العلمي حتى عام 2026
يمكن اعتبار عام 2026 مرحلة لم يعد فيها مصطلح:
Undruggable
يعني الاستحالة.
لدينا بالفعل مثال سريري تاريخي قوي في KRAS G12C، الذي انتقل من رمز للأهداف غير القابلة للاستهداف إلى وجود أدوية معتمدة مثل:
Sotorasib
و:
Adagrasib.
وفي الوقت نفسه توجد أهداف أصعب ما تزال في مرحلة الاختبار.
MYC ما يزال بلا دواء مباشر معتمد، لكن الميني بروتين:
OMO-103
وصل إلى المرضى، وتوجد دراسات سريرية جديدة تواصل تقييمه.
أما:
p53 Y220C
فأصبح مثالًا على استغلال جيب صنعته الطفرة نفسها باستخدام:
Rezatapopt
الذي ما يزال قيد التطوير السريري حتى 2026.
وفي الوقت نفسه توسع:
Targeted Protein Degradation
و:
Molecular Glues
و:
Induced Proximity
ليجعل السؤال أقل اعتمادًا على وجود جيب مثبط تقليدي.
لذلك بدأ الباحثون يتحدثون بصورة متزايدة عن:
Previously Undruggable
أي:
كان يُعتقد سابقًا أنه غير قابل للاستهداف.
بدل وصف البروتين بأنه غير قابل للاستهداف إلى الأبد.
القاعدة الأساسية لفهم المجال
كان علم الأدوية التقليدي يقول تقريبًا:
لا يوجد جيب مناسب = لا يوجد دواء.
أما علم الأدوية الحديث فيقول:
إذا لم يوجد جيب مثبط:
ابحث عن جيب خفي.
إذا وجدت حمضًا أمينيًا مناسبًا:
استخدم ارتباطًا تساهميًا.
إذا لم تستطع استهداف الموقع الفعال:
ابحث عن موقع ألوستيري.
إذا كانت المشكلة PPI:
استهدف hot spot أو استخدم peptide أو macrocycle.
إذا لم تستطع تثبيط البروتين:
حلله.
إذا لم تستطع تحليله مباشرة:
اصنع تفاعلًا جديدًا باستخدام molecular glue.
إذا كان البروتين المفيد غير مستقر:
ثبته.
إذا لم تستطع استهداف البروتين:
استهدف RNA الذي ينتجه.
إذا كان الاستهداف سامًا لكل الخلايا:
وجّه الدواء إلى الخلية المطلوبة.
وإذا لم يمكن استهداف الهدف نفسه:
ابحث عن dependency يمكن استغلالها.
لهذا لم يعد مفهوم:
Undruggable Protein
وصفًا نهائيًا للبروتين.
بل أصبح في كثير من الأحيان وصفًا مؤقتًا لحدود التكنولوجيا الموجودة في لحظة معينة.
المصادر
المراجعة الشاملة عن البروتينات غير القابلة للاستهداف – Nature 2023
Targeting the undruggables – PubMed 2024
Targeted protein degradation: from mechanisms to clinic – Nature 2024
Targeted protein degradation for cancer therapy – Nature 2025
The targeted protein degradation landscape – Nature 2025
Induced proximity-based therapeutic modalities – Nature 2026
استهداف البروتينات غير المنظمة بنيويًا – Nature Reviews Drug Discovery
دراسة OMO-103 لاستهداف MYC – Nature Medicine
Rezatapopt واستهداف p53 Y220C – PubMed
دراسة Rezatapopt وطفرات p53 Y220 لعام 2026 – Nature
FDA: Adagrasib مع Cetuximab لـ KRAS G12C
FDA: Sotorasib مع Panitumumab لـ KRAS G12C
ليست هناك تعليقات:
إرسال تعليق