الحرائك الدوائية غير الخطية الناتجة عن ارتباط الدواء بهدفه
Nonlinear Pharmacokinetics Caused by Target Binding
ما المقصود بالحرائك الدوائية غير الخطية الناتجة عن ارتباط الدواء بهدفه؟
هي حالة لا تزداد فيها تراكيز الدواء والتعرض له بصورة متناسبة ببساطة مع زيادة الجرعة، لأن ارتباط الدواء بالهدف الدوائي نفسه أصبح قويًا وكبيرًا بما يكفي لتغيير توزيع الدواء أو احتجازه أو التخلص منه.
ترتبط هذه الظاهرة ارتباطًا وثيقًا بمفهوم:
Target-Mediated Drug Disposition
ويُختصر إلى:
TMDD
الفكرة الأساسية هي أن المستقبل أو الإنزيم أو البروتين الذي صُمم الدواء للتأثير فيه لا يكون مجرد موقع مسؤول عن التأثير الدوائي.
بل يصبح أيضًا جزءًا من الحرائك الدوائية للدواء.
أي أن الهدف نفسه قد يحدد:
كمية الدواء الحرة.
حجم توزيعه.
سرعة التخلص منه.
نصف عمره.
ومقدار التعرض للدواء بعد كل جرعة.
لماذا تسمى الحرائك غير خطية؟
في الحالة الخطية البسيطة نتوقع أن تؤدي مضاعفة الجرعة تقريبًا إلى مضاعفة التعرض.
إذا كانت:
AUC
بعد جرعة معينة تساوي قيمة محددة، فإن مضاعفة الجرعة تؤدي تقريبًا إلى مضاعفة AUC.
كما يبقى:
Clearance
قريبًا من الثبات عبر الجرعات المختلفة.
لكن في الحرائك غير الخطية قد يحدث مثلًا:
زيادة الجرعة مرتين.
بينما ترتفع AUC ثلاث أو أربع مرات.
أو قد يحدث العكس في بعض الحالات:
زيادة الجرعة مرتين.
لكن AUC ترتفع بأقل من مرتين.
السبب أن أحد المسارات التي تتحكم بمصير الدواء يتغير مع التركيز.
في TMDD يكون هذا المسار هو:
الارتباط بالهدف الدوائي.
لماذا يستطيع الهدف تغيير الحرائك الدوائية؟
لأن الهدف يمتلك سعة محدودة.
Target Capacity
هناك كمية محددة من المستقبلات أو الإنزيمات أو البروتينات الهدف داخل الجسم.
إذا كانت كمية الدواء صغيرة مقارنة بكمية الهدف، يمكن للهدف الارتباط بنسبة كبيرة من الدواء.
لكن مع زيادة الجرعة تبدأ مواقع الارتباط بالامتلاء.
حتى نصل إلى:
Target Saturation
أي تشبع الهدف.
بعد ذلك لا تستطيع مواقع الهدف التقاط المزيد من الدواء بنفس الكفاءة.
وهكذا تختلف الحرائك بين الجرعة المنخفضة والجرعة المرتفعة.
مثال مبسط جدًا
لنفترض وجود:
100 وحدة من المستقبل.
وأعطينا:
20 وحدة من الدواء.
يمكن للمستقبلات التقاط نسبة كبيرة جدًا من الدواء.
لكن إذا أعطينا:
1000 وحدة من الدواء.
لا تزال لدينا 100 وحدة فقط تقريبًا من مواقع الهدف.
بعد تشبعها يبقى جزء كبير من الدواء حرًا.
إذن الفرق بين الجرعتين ليس مجرد زيادة كمية الدواء.
بل تغيرت أيضًا نسبة الدواء المرتبط إلى الدواء الحر.
وهذا هو أصل جزء كبير من اللاخطية.
متى يصبح ارتباط الدواء بالهدف مهمًا حرائكيًا؟
ليس كل ارتباط دوائي بالمستقبل يؤدي إلى TMDD.
يجب عادة أن تتوافر عدة خصائص.
أولًا:
أن تكون ألفة الدواء لهدفه مرتفعة.
High Affinity
ثانيًا:
أن تكون كمية الهدف محدودة وقابلة للتشبع.
ثالثًا:
أن تكون كمية الدواء المستخدمة قريبة بما يكفي من كمية الهدف حتى يصبح الارتباط مهمًا من حيث الكتلة.
رابعًا:
ألا تكون عمليات التوزيع والارتباط غير النوعية الضخمة قادرة على إخفاء أثر الارتباط بالهدف.
خامسًا:
أن يؤدي الارتباط إلى تغير فعلي في مصير الدواء، مثل احتجازه أو إدخاله إلى الخلية أو حمايته من التخلص.
الألفة المرتفعة وحدها لا تكفي
قد يرتبط دواء بهدفه بقوة شديدة ولا تظهر لديه حرائك غير خطية واضحة.
إذا كانت كمية الدواء أكبر بكثير جدًا من كمية الهدف، فلن يمثل الارتباط إلا جزءًا صغيرًا من الكتلة الكلية للدواء.
كما قد تكون هناك مواقع ارتباط غير نوعية هائلة السعة.
في هذه الحالة قد يصبح تأثير الهدف على الحرائك صغيرًا نسبيًا.
لذلك تعتمد TMDD على:
Affinity
و:
Target Capacity
معًا.
العلاقة بين الديناميكا الدوائية والحرائك الدوائية
في الصورة التقليدية:
Pharmacokinetics
تؤثر في:
Pharmacodynamics
أي أن كمية الدواء التي تصل إلى المستقبل تحدد التأثير.
لكن في TMDD توجد العلاقة المعاكسة أيضًا.
ارتباط الدواء بالمستقبل، وهو حدث ديناميكي دوائي، يبدأ بتغيير الحرائك نفسها.
لذلك يوصف TMDD أحيانًا بأنه:
PD affects PK
أي أن الديناميكا الدوائية تؤثر في الحرائك الدوائية.
وهذه من أكثر الأفكار تميزًا في هذا المجال.
النوع الأول: الهدف يزيد التخلص من الدواء
هذا هو النمط المعروف بصورة خاصة مع الأجسام المضادة والبروتينات العلاجية.
يرتبط الدواء بمستقبل على سطح الخلية.
يتكون:
Drug-Target Complex
بعد ذلك قد تدخل الخلية المركب بواسطة:
Receptor-Mediated Endocytosis
ينتقل المركب إلى الداخل.
ثم يمكن أن يصل إلى:
Lysosome
ويتحلل الدواء مع الهدف أو ضمن المسار الداخلي.
في هذه الحالة أصبح الهدف نفسه طريقًا للتخلص من الدواء.
المسار المبسط
دواء حر.
ثم:
ارتباط بالهدف.
ثم:
مركب دواء–هدف.
ثم:
إدخال إلى الخلية.
ثم:
تحلل داخل الخلية.
ثم:
انخفاض كمية الدواء.
هذا هو أحد أكثر أشكال TMDD أهمية في الأدوية البيولوجية.
ماذا يحدث عند الجرعات المنخفضة؟
عندما تكون الجرعة منخفضة يوجد عدد كبير من المستقبلات غير المشغولة.
Free Targets
تستطيع هذه المستقبلات التقاط نسبة كبيرة من جزيئات الدواء الموجودة.
لذلك يكون:
Target-Mediated Clearance
قويًا نسبيًا.
وقد نلاحظ:
Clearance مرتفعًا.
AUC منخفضة نسبيًا.
نصف عمر أقصر.
وانخفاضًا سريعًا في التركيز.
ماذا يحدث عند زيادة الجرعة؟
مع زيادة الجرعة تبدأ مواقع الهدف بالتشبع.
يقل عدد المستقبلات الحرة بالنسبة إلى كمية الدواء.
لا يستطيع المسار المعتمد على الهدف التخلص من كمية متزايدة بلا حدود.
تصل قدرته إلى حد أقصى تقريبًا.
بعد ذلك تبدأ نسبة أكبر من الدواء بالبقاء حرة في الدورة الدموية.
فتنخفض مساهمة:
Target-Mediated Clearance
إلى التخلص الكلي.
والنتيجة:
انخفاض التصفية الظاهرية.
وزيادة التعرض.
وأحيانًا زيادة AUC بدرجة أكبر من التناسب مع الجرعة.
أكثر من تناسب الجرعة
More-Than-Dose-Proportional Exposure
هذا النمط مهم جدًا في الأجسام المضادة.
على سبيل المثال:
مضاعفة الجرعة لا تؤدي فقط إلى إضافة ضعف كمية الدواء.
بل تؤدي أيضًا إلى تشبع جزء من مسار التخلص.
لذلك قد يرتفع التعرض بأكثر من الضعف.
هذا يسمى:
Supraproportional Exposure
أي زيادة التعرض بدرجة أكبر من التناسب مع الجرعة.
لماذا ينخفض Clearance مع زيادة الجرعة؟
يمكن تصور التخلص الكلي كمسارين.
المسار الأول:
Linear Clearance
وهو التخلص غير المعتمد بصورة مباشرة على الهدف.
المسار الثاني:
Saturable Target-Mediated Clearance
وهو التخلص عبر الهدف.
عند الجرعات المنخفضة يعمل المساران معًا.
لكن مع ارتفاع التركيز يتشبع المسار الثاني.
ويبقى المسار الخطي بصورة أكبر.
لذلك تنخفض قيمة التصفية الكلية الظاهرية.
نموذج مبسط
يمكن تصور:
Total Clearance
على أنه ناتج عن:
Non-Specific Clearance
بالإضافة إلى:
Target-Mediated Clearance
المسار غير النوعي قد يبقى قريبًا من الثبات.
لكن المسار المعتمد على الهدف تقل كفاءته النسبية بعد التشبع.
وهذا ما يولد الشكل غير الخطي.
تغير نصف العمر
في الحرائك الخطية يكون نصف العمر أكثر ثباتًا نسبيًا.
أما في TMDD فقد يتغير:
Half-Life
مع الجرعة أو التركيز.
عند تركيز منخفض:
المستقبلات متاحة.
التخلص المعتمد على الهدف فعال.
ينخفض الدواء بسرعة أكبر.
عند تركيز مرتفع:
المستقبل مشبع.
ينخفض التخلص النسبي عبر الهدف.
ويبقى الدواء مدة أطول.
لذلك قد يبدو أن نصف العمر يزداد مع الجرعة.
لكن نصف العمر في TMDD قد يكون معقدًا ولا يمكن دائمًا تلخيصه برقم واحد بسيط.
تغير حجم التوزيع
Volume of Distribution
يمكن أن يتأثر أيضًا.
إذا كان هناك عدد كبير من الأهداف في الأنسجة، فقد ترتبط بها كمية كبيرة من الدواء عند الجرعات المنخفضة.
يبدو عندها أن كمية أكبر من الدواء انتقلت من الدم إلى الأنسجة.
لكن مع زيادة الجرعة وتشبع مواقع الهدف تقل القدرة على احتجاز المزيد من الدواء.
ولهذا يمكن أن ينخفض:
Apparent Volume of Distribution
مع ارتفاع الجرعة في بعض الجزيئات الكبيرة ذات TMDD.
الهدف كإسفنجة دوائية
يمكن تصور الهدف عند الجرعات المنخفضة كأنه إسفنجة.
Target Sink
تدخل جزيئات الدواء إلى الجسم.
فتلتقطها المستقبلات الموجودة في الأنسجة.
إذا كان هناك عدد كبير من المستقبلات فإن جزءًا مهمًا من الجرعة يختفي من الدورة الدموية إلى مواقع الهدف.
عند زيادة الجرعة تمتلئ هذه الإسفنجة.
بعد ذلك يبقى الدواء الإضافي في الدم بدرجة أكبر.
ومن هنا تظهر اللاخطية.
الأجسام المضادة هي المثال الأشهر
Monoclonal Antibodies
تظهر TMDD بصورة واضحة نسبيًا في عدد من الأجسام المضادة العلاجية.
ويرجع ذلك إلى عدة خصائص.
الألفة العالية للهدف.
الارتباط النوعي.
الجرعات المولارية المنخفضة نسبيًا.
وجود مستقبلات محدودة العدد.
وإمكانية إدخال مركب الجسم المضاد والمستقبل إلى داخل الخلية.
ولهذا أصبحت نمذجة TMDD جزءًا مهمًا من تطوير كثير من الأدوية البيولوجية.
Tocilizumab
يعد:
Tocilizumab
مثالًا معروفًا على الحرائك غير الخطية المرتبطة بالهدف.
يستهدف:
Interleukin-6 Receptor
IL-6R
تظهر حرائكه مزيجًا من:
Linear Elimination
و:
Nonlinear Elimination
المسار غير الخطي يرتبط بدرجة كبيرة بالتفاعل مع الهدف.
عند انخفاض التركيز تكون مساهمة المسار المشبع مهمة.
ومع زيادة الجرعة والتعرض يتشبع هذا المسار بدرجة أكبر.
لذلك تختلف التصفية والتعرض مع الجرعة بطريقة لا يمكن تفسيرها بنموذج خطي بسيط فقط.
لماذا هذا مهم سريريًا؟
إذا افترض الباحث حرائك خطية فقد يتوقع أن مضاعفة جرعة الجسم المضاد تؤدي فقط إلى مضاعفة التعرض.
لكن إذا كان مسار TMDD يتشبع فقد يكون التعرض الناتج أعلى بكثير من التوقع البسيط.
لذلك يجب أخذ اللاخطية في الاعتبار عند:
اختيار الجرعة.
تصميم الدراسات.
تحديد الفاصل بين الجرعات.
وتوقع مستويات الدواء.
Filgrastim
Filgrastim
هو شكل من عامل:
Granulocyte Colony-Stimulating Factor
G-CSF
يرتبط بمستقبلات G-CSF الموجودة على الخلايا النخاعية.
بعد الارتباط يمكن إدخال مركب الدواء والمستقبل إلى الخلية.
ويمثل ذلك أحد مسارات التخلص.
أظهرت النماذج أن الارتباط بالمستقبل يمكن أن يكون مساهمًا مهمًا في:
Clearance
خصوصًا عند تراكيز محددة.
Pegfilgrastim
Pegfilgrastim
هو شكل معدل بإضافة:
PEG
إلى Filgrastim.
أدت هذه العملية إلى تقليل أهمية التخلص الكلوي.
وبذلك أصبح التخلص المعتمد على العدلات وسلائفها أكثر أهمية.
يرتبط الدواء بمستقبل:
G-CSF
على هذه الخلايا.
يدخل المركب إلى الخلية.
ويتحلل.
والنتيجة هي علاقة غير عادية بين تأثير الدواء والتخلص منه.
التخلص المنظم ذاتيًا
Self-Regulating Clearance
عندما يكون عدد العدلات منخفضًا:
تكون قدرة الخلايا على التخلص من Pegfilgrastim منخفضة.
يبقى الدواء فترة أطول.
يحفز إنتاج العدلات.
تبدأ أعداد العدلات بالارتفاع.
يزداد عدد الخلايا التي تستطيع التقاط Pegfilgrastim.
يزداد التخلص.
تنخفض تراكيز الدواء.
أي أن التأثير الدوائي نفسه يؤدي لاحقًا إلى زيادة التخلص من الدواء.
هذه صورة واضحة جدًا من تداخل:
PK
و:
PD.
Erythropoietin
الإريثروبويتين العلاجي:
Recombinant Human Erythropoietin
يرتبط بمستقبل:
Erythropoietin Receptor
EpoR
الموجود خصوصًا على خلايا سلف الكريات الحمراء في نخاع العظم.
بعد الارتباط يحدث:
Receptor-Mediated Internalization
ويمكن التخلص من الدواء بهذه الطريقة.
أظهرت نماذج تجريبية وسريرية أن ارتباط الإريثروبويتين بـEpoR يساهم في حرائكه غير الخطية.
كمية نخاع العظم قد تغير الحرائك
إذا تغير عدد الخلايا التي تحمل:
EpoR
تتغير كمية الهدف الكلية.
ولهذا درس الباحثون الحرائك الدوائية للإريثروبويتين في حالات تختلف فيها سلامة نخاع العظم.
في دراسة على مرضى زرع الخلايا الجذعية، أمكن لنموذج TMDD أن يصف تغيرات الحرائك بالتوازي مع التغير في إنتاج مستقبل EpoR أثناء مراحل تضرر نخاع العظم وتعافيه.
هذا مثال مهم لأن كمية الهدف لم تكن متغيرًا ثابتًا.
بل تغيرت بسبب حالة المريض.
النوع الثاني: ارتباط الهدف يحمي الدواء
هنا تظهر نقطة مهمة جدًا غالبًا ما تُهمل عند شرح TMDD.
ليس ارتباط الدواء بهدفه دائمًا مسارًا للتخلص.
في بعض الأدوية صغيرة الجزيء يمكن أن يحدث العكس.
قد يرتبط الدواء بقوة ببروتين الهدف.
بينما يكون الدواء الحر عرضة للتخلص السريع.
عندئذ يعمل الهدف كأنه:
Reservoir
أي مستودع للدواء.
الدواء المرتبط يكون محميًا نسبيًا من التخلص.
ثم يتحرر تدريجيًا.
هذا أيضًا يؤدي إلى حرائك غير خطية.
لكن شكلها قد يكون عكس الشكل المعتاد في الأجسام المضادة.
Target-Mediated Exposure Enhancement
أطلق على هذه الظاهرة:
Target-Mediated Exposure Enhancement
ويُختصر إلى:
TMEE
يمكن اعتبارها حدًا خاصًا ضمن سلوك TMDD.
في هذا السيناريو:
الدواء الحر يختفي سريعًا.
لكن الدواء المرتبط بالهدف يبقى فترة أطول.
لذلك يؤدي الارتباط بالهدف إلى زيادة التعرض بدل زيادة التخلص.
وهذه الظاهرة مهمة خصوصًا في بعض الجزيئات الصغيرة.
Linagliptin
يعد:
Linagliptin
من أشهر الأمثلة.
يستخدم لعلاج السكري من النوع الثاني.
يستهدف:
DPP-4
Dipeptidyl Peptidase-4
ويمتلك ألفة مرتفعة جدًا تجاه DPP-4.
عند التراكيز المنخفضة ترتبط نسبة كبيرة من الدواء بالهدف.
يعمل DPP-4 كخزان عالي الألفة.
أما Linagliptin الحر فيتم التخلص منه بسرعة أكبر.
ولهذا يظهر الدواء حرائك غير خطية معقدة.
الارتباط المعتمد على التركيز
عند التراكيز المنخفضة تكون نسبة كبيرة جدًا من Linagliptin مرتبطة بـDPP-4.
مع زيادة التركيز يبدأ DPP-4 بالتشبع.
تزداد عندها نسبة الدواء الحر.
لهذا تختلف:
Clearance
و:
Volume of Distribution
و:
Half-Life
بحسب التركيز.
ويظهر الدواء:
Less-Than-Dose-Proportional Exposure
ضمن أجزاء من مجال الجرعات المدروس.
نصف العمر الطويل لـLinagliptin
قد يتجاوز نصف العمر الطرفي الظاهري للدواء:
100 ساعة.
لكن ذلك لا يعني أن كل جزيئات الدواء الحرة تبقى في البلازما هذه الفترة.
يرتبط جزء من هذه الظاهرة بالارتباط القوي والمشبع بـDPP-4.
يتحرر الدواء من الهدف ببطء ويظهر في المرحلة النهائية من منحنى التركيز.
لذلك يجب التفريق بين:
Terminal Half-Life
وبين المدة التي تحدد بالفعل تراكم الدواء أثناء الاستخدام اليومي.
لماذا يختلف سلوك الجزيئات الكبيرة والصغيرة؟
في كثير من الجزيئات الكبيرة:
ارتباط الهدف يؤدي إلى إدخال المركب وتحلله.
Target Binding → Elimination
لذلك يكون:
Clearance
أعلى عند الجرعات المنخفضة.
أما في بعض الجزيئات الصغيرة:
الدواء الحر قد يكون سريع التخلص.
والدواء المرتبط بهدف بطيء الدوران يكون محميًا.
Target Binding → Protection
لذلك يمكن أن يؤدي الارتباط إلى زيادة البقاء والتعرض.
هذه واحدة من أهم الفروق التي يجب معرفتها عند تفسير TMDD.
ليس كل TMDD يؤدي إلى نفس اتجاه اللاخطية.
جدول المقارنة
| الخاصية | الجزيئات الكبيرة في النمط التقليدي | بعض الجزيئات الصغيرة |
|---|---|---|
| أثر ارتباط الهدف | يزيد التخلص | قد يحمي الدواء من التخلص |
| الهدف | مستقبل غشائي غالبًا | إنزيم أو بروتين |
| عند الجرعة المنخفضة | Clearance مرتفع نسبيًا | الدواء المرتبط قد يبقى طويلًا |
| بعد تشبع الهدف | Clearance ينخفض نسبيًا | تزداد نسبة الدواء الحر |
| التعرض مع الجرعة | قد يزيد أكثر من التناسب | قد يزيد أقل من التناسب |
| مثال | Pegfilgrastim | Linagliptin |
| الآلية | إدخال وتحلل المركب | احتجاز عالي الألفة وإطلاق بطيء |
لماذا تحدث اللاخطية غالبًا عند الجرعات المنخفضة في TMDD؟
هذه علامة مفيدة جدًا.
في الكثير من أنواع اللاخطية الأخرى، مثل تشبع إنزيم استقلاب، تظهر المشكلة عندما تصبح الجرعة مرتفعة.
لأن الإنزيم لا يستطيع معالجة الكمية الكبيرة.
أما في TMDD فإن الهدف محدود السعة وقد يكون قريبًا في كميته من جرعات الدواء المنخفضة.
لذلك تكون مساهمته النسبية أكبر في:
Low-Dose Range
وعند زيادة الجرعة يتشبع الهدف.
فتصبح الحرائك أقرب إلى الخطية في بعض الأدوية.
هذا النمط يمكن أن يساعد الباحث في الاشتباه بـTMDD.
الفرق عن تشبع إنزيمات الاستقلاب
هناك فرق مهم بين:
Target Saturation
و:
Metabolic Enzyme Saturation
إذا كان إنزيم استقلاب مثل أحد إنزيمات الكبد هو الذي يتشبع، تحدث اللاخطية لأن الجسم لا يستطيع استقلاب الدواء بالسرعة نفسها عند الجرعات العالية.
أما في TMDD:
المكون المشبع هو الهدف الدوائي نفسه.
ولذلك قد تبدأ اللاخطية عند جرعات منخفضة نسبيًا.
كما تكون مرتبطة بدرجة:
Target Occupancy
وليس فقط بقدرة الكبد الاستقلابية.
الفرق عن تشبع بروتينات البلازما
يمكن أن يؤدي:
Plasma Protein Binding
مثل الارتباط بالألبومين إلى حرائك غير خطية أيضًا.
إذا تشبعت مواقع الارتباط، ترتفع النسبة الحرة.
لكن هذا لا يسمى TMDD إلا إذا كان البروتين الذي يسبب الظاهرة هو:
Pharmacological Target
أي الهدف المسؤول عن التأثير الدوائي.
الألبومين مثلًا قد يؤثر في الحرائك لكنه ليس عادة الهدف العلاجي.
أما DPP-4 في حالة Linagliptin فهو الهدف العلاجي نفسه.
ولهذا يعد المثال TMDD.
الفرق عن ناقلات الأدوية
يمكن أن تتشبع:
Drug Transporters
المسؤولة عن الامتصاص أو الإفراز.
وقد يؤدي ذلك إلى حرائك غير خطية.
لكن إذا كان الناقل مجرد ناقل حركي وليس الهدف الدوائي، فلا تعد الظاهرة TMDD.
القضية ليست مجرد وجود تشبع.
بل:
ما الذي يتشبع؟
إذا كان:
Pharmacologic Target
وأثر ارتباطه في PK مهمًا، تصبح TMDD احتمالًا قويًا.
كيف يكتشف الباحث أن اللاخطية ناتجة عن الهدف؟
يمكن أن تظهر أول إشارة عند مقارنة الجرعات.
يبحث الباحث عن تغيرات في:
AUC.
Cmax.
Clearance.
Volume of Distribution.
Half-Life.
ثم يقارن التركيزات بدرجة:
Target Occupancy
إذا بدأت اللاخطية تختفي عند التركيز الذي يصبح فيه الهدف مشبعًا، فهذا دليل مهم.
لكن لا يكفي وحده.
يمكن أيضًا استخدام تجارب يكون فيها مستوى الهدف مختلفًا.
تغيير كمية الهدف
هذه من أقوى طرق إثبات TMDD.
إذا كان الهدف هو سبب اللاخطية، فإن تغيير كمية الهدف يجب أن يغير الحرائك.
يمكن تحقيق ذلك في النماذج البحثية بواسطة:
خفض التعبير عن الهدف.
زيادة التعبير.
حذف الجين.
استخدام حيوان لا يحمل الهدف نفسه.
تغيير كتلة الخلايا التي تحمل المستقبل.
أو مقارنة حالات مرضية تختلف فيها كمية الهدف.
إذا اختفى أو تغير السلوك غير الخطي بالتوازي مع تغير الهدف، تقوى فرضية TMDD.
قياس إشغال المستقبل
Receptor Occupancy
يساعد في ربط PK مباشرة بالهدف.
عند جرعة منخفضة قد تكون نسبة الإشغال:
40%
مثلًا.
ومع زيادة الجرعة قد ترتفع إلى:
90%
ثم:
95%
بعد اقتراب الهدف من التشبع قد لا تؤدي زيادة الجرعة إلى زيادة كبيرة في إشغال المستقبل.
لكنها قد تؤدي إلى ارتفاع كبير في تركيز الدواء الحر.
هذه المنطقة مهمة جدًا عند تحديد الجرعة العلاجية.
زيادة الجرعة بعد تشبع الهدف
بعد الوصول إلى تشبع شبه كامل، قد تؤدي زيادة الجرعة إلى:
زيادة التعرض.
زيادة مدة بقاء التركيز فوق المستوى المطلوب.
لكن دون زيادة كبيرة في:
Target Occupancy
أو التأثير.
وقد يؤدي ذلك إلى زيادة الآثار الجانبية دون فائدة إضافية متناسبة.
لهذا تساعد نماذج TMDD على تحديد:
Minimum Effective Exposure
والمجال الذي يصبح فيه زيادة الجرعة أقل فائدة.
الهدف الحر
Free Target
هو الجزء من المستقبل أو البروتين غير المرتبط بالدواء.
قد يكون أكثر أهمية من قياس كمية الدواء وحدها.
إذا كان الهدف العلاجي هو منع المستقبل، فقد نريد أن يبقى:
Free Target
منخفضًا طوال فترة العلاج.
يمكن لنموذج TMDD توقع:
تركيز الدواء الحر.
الهدف الحر.
المركب دواء–هدف.
والهدف الكلي.
الهدف الكلي
Total Target
لا يساوي بالضرورة الهدف الحر.
يمكن أن يحتوي على:
Free Target
بالإضافة إلى:
Drug-Bound Target
في بعض الأدوية قد يرتفع Total Target بعد بدء العلاج.
هذه الزيادة قد تبدو غريبة.
لكنها قد تحدث لأن المركب بين الدواء والهدف يعيش مدة أطول من الهدف الحر.
وبذلك يقوم الجسم المضاد بتثبيت الهدف في الدم بدل التخلص منه سريعًا.
هذا لا يعني بالضرورة زيادة النشاط البيولوجي للهدف.
المهم هو مقدار:
Free Target.
الهدف الموجود في الأنسجة
قياس الهدف في البلازما لا يكفي دائمًا.
يمكن أن يوجد معظم الهدف على:
الخلايا.
الورم.
نخاع العظم.
الكبد.
أو أنسجة أخرى.
قد تعمل هذه الكتلة من المستقبلات كـ:
Target Sink
وتغير توزيع الدواء بدرجة كبيرة.
لذلك تحتاج النماذج المتقدمة أحيانًا إلى تقدير كمية الهدف في كل نسيج.
Target Burden
كمية الهدف في الجسم قد تختلف بين المرضى.
وهذا يسمى أحيانًا:
Target Burden
في السرطان قد يملك مريض:
كتلة ورمية كبيرة.
وتعبيرًا مرتفعًا للمستقبل.
بينما يملك مريض آخر كتلة أقل.
قد يستطيع المريض الأول التقاط كمية أكبر من الجسم المضاد.
وبالتالي يمكن أن تختلف الحرائك الدوائية حتى إذا كانت الجرعة نفسها.
لكن عوامل مرضية أخرى يمكن أن تؤثر في الحرائك أيضًا، لذلك لا يمكن افتراض أن كل اختلاف مرتبط بكتلة الورم ناتج فقط عن TMDD.
تغير الهدف أثناء العلاج
هذه مشكلة إضافية.
العلاج نفسه قد يخفض عدد الخلايا التي تحمل الهدف.
مثلًا:
ينخفض الورم.
أو يتغير عدد الخلايا المناعية.
أو ترتفع العدلات.
أو يتغير إنتاج المستقبل.
بذلك تتغير قدرة الجسم على التخلص من الدواء أثناء العلاج.
لذلك قد تصبح:
Clearance
متغيرة مع الزمن.
Time-Varying Clearance
وهنا تصبح النمذجة أكثر تعقيدًا.
الحرائك الدوائية كعلامة على ارتباط الهدف
في بعض الحالات يمكن أن يحتوي منحنى PK نفسه على معلومات عن:
Target Engagement
إذا كانت اللاخطية ناتجة عن الهدف، فإن التحول من التخلص السريع إلى البطيء مع زيادة الجرعة يمكن أن يشير إلى أن الهدف أصبح مشبعًا.
لهذا اقترحت الأدبيات الحديثة النظر إلى PK أحيانًا بوصفها:
Biomarker
لاشتباك الدواء مع الهدف.
لكن يجب إثبات أن اللاخطية ناتجة فعلًا عن الهدف قبل استخدام هذا التفسير.
النموذج الكامل لـTMDD
Full TMDD Model
يحتوي بصورة عامة على:
الدواء الحر.
الهدف الحر.
مركب الدواء والهدف.
سرعة إنتاج الهدف.
سرعة تحلل الهدف.
سرعة ارتباط الدواء.
سرعة انفصاله.
سرعة إدخال المركب أو تحلله.
والتخلص غير النوعي من الدواء.
يستطيع النموذج وصف شبكة ديناميكية كاملة بدل استخدام قيمة Clearance ثابتة.
ثابت سرعة الارتباط
kon
يصف سرعة ارتباط الدواء بالهدف.
تتأثر سرعة تكوين المركب بـ:
kon
وتركيز الدواء الحر.
وتركيز الهدف الحر.
كلما ارتفعت هذه العوامل تكوّن المركب بصورة أسرع.
ثابت سرعة الانفصال
koff
يصف سرعة انفصال الدواء عن الهدف.
إذا كان:
koff
منخفضًا جدًا، يمكن أن يبقى المركب مدة طويلة.
قد يزيد ذلك فرصة:
Internalization
في الأجسام المضادة.
أو يزيد احتجاز الدواء في الجزيئات الصغيرة.
لذلك لا تكفي قيمة الألفة وحدها.
يهم أيضًا مدى سرعة الارتباط والانفصال.
ثابت الإدخال
kint
يمثل سرعة إدخال:
Drug-Target Complex
إلى الخلية أو التخلص منه عبر المسار المرتبط بالهدف في النماذج المستخدمة.
إذا كان:
kint
مرتفعًا، يستطيع الهدف التقاط الدواء ثم التخلص منه بسرعة.
يصبح:
Target-Mediated Clearance
أقوى.
أما إذا كان المركب ينفصل قبل الإدخال، فقد يكون تأثير الهدف على التخلص أقل.
تقريب Michaelis-Menten
يمكن أحيانًا تبسيط التخلص غير الخطي باستخدام علاقة تشبه:
Michaelis-Menten
تستخدم معاملات مثل:
Vmax
و:
Km
يمثل:
Vmax
القدرة القصوى التقريبية للمسار القابل للتشبع.
عندما يرتفع التركيز بدرجة كبيرة يصبح المسار قريبًا من أقصى طاقته.
بعد ذلك لا تؤدي زيادة التركيز إلى زيادة متناسبة في سرعة التخلص عبر هذا المسار.
لكن هذا التقريب لا يمثل جميع أشكال TMDD.
المراجعات والنماذج الحديثة أوضحت أن استخدام Michaelis-Menten يحتاج إلى مراعاة ظروف الألفة وسرعات التخلص المختلفة، ولا ينبغي استخدامه تلقائيًا لكل دواء يعاني TMDD.
التقريب شبه المستقر
Quasi-Steady-State
QSS
يستخدم لتقليل تعقيد النموذج الكامل.
يفترض أن بعض العمليات السريعة المتعلقة بالمركب يمكن تقريبها بصورة تجعل عدد المعادلات والمعاملات أقل.
هذا مهم لأن الدراسات السريرية لا تستطيع دائمًا قياس:
الهدف الحر.
المركب.
kon.
koff.
kint.
بصورة مستقلة.
لذلك تساعد النماذج المبسطة على وصف البيانات المتاحة.
الحرائك غير الخطية ليست دائمًا TMDD
هذه نقطة أساسية.
وجود:
Nonlinear Pharmacokinetics
لا يعني تلقائيًا:
Target-Mediated Drug Disposition
هناك أسباب كثيرة أخرى.
تشبع الاستقلاب.
تشبع الإفراز الكلوي.
تشبع ناقلات الأدوية.
تشبع الارتباط ببروتينات البلازما.
تغير التوافر الحيوي.
التحفيز الإنزيمي.
التثبيط الإنزيمي.
تكون أجسام مضادة ضد الدواء.
وتغير الحالة المرضية.
لذلك يحتاج الباحث إلى إثبات أن:
Drug-Target Binding
هو العامل الذي يسبب اللاخطية.
الأجسام المضادة ضد الدواء
Anti-Drug Antibodies
قد تسبب انخفاضًا سريعًا في تراكيز العلاج البيولوجي.
قد تزيد:
Clearance
وتسبب اختلافات كبيرة بين المرضى.
لكن هذه ليست TMDD.
في هذه الحالة يرتبط الدواء بجسم مضاد صنعه جهاز المناعة ضده.
وليس بالهدف العلاجي الأصلي.
لذلك يجب التمييز بين:
Immunogenicity-Mediated Clearance
و:
Target-Mediated Clearance.
أهمية كمية الهدف
من التطورات البحثية الحديثة محاولة قياس:
Absolute Target Abundance
أي الكمية المطلقة للبروتين الهدف في الجسم.
هذه الخطوة مهمة خصوصًا في الجزيئات الصغيرة.
إذا كانت كمية الهدف ضئيلة جدًا مقارنة بالجرعة فلن يكون الارتباط كافيًا لإحداث TMDD واضح.
وإذا كانت هائلة جدًا فقد يصبح نطاق الجرعات الذي تظهر فيه اللاخطية مختلفًا.
استخدمت دراسة حديثة منشورة في 2026 تقنيات البروتيوميات الكمية لدراسة وفرة أهداف ترتبط بظاهرة TMDD في الجزيئات الصغيرة.
وشملت:
11β-HSD1
MAO-B
sEH
واقترحت النتائج أن كمية الهدف نفسها يمكن أن تساعد في توقع الجرعات التي قد تظهر عندها الحرائك غير الخطية الناتجة عن الارتباط.
لماذا يهم ذلك في اكتشاف الأدوية؟
أثناء تطوير دواء جديد قد يحاول الكيميائيون زيادة قوة الارتباط بالهدف.
يصبح المركب:
100 مرة
أقوى مثلًا.
قد يبدو هذا تحسينًا مطلقًا.
لكن مع ازدياد الألفة يمكن أن يصبح ارتباطه بالهدف قويًا بدرجة تجعل الهدف يبدأ بتغيير الحرائك الدوائية.
عندها قد يظهر:
نصف عمر غير متوقع.
توزيع غير خطي.
تغير شديد في التعرض مع الجرعة.
لهذا يجب دراسة TMDD مبكرًا وليس بعد الوصول إلى التجارب السريرية فقط.
مفارقة تحسين الفعالية
كلما أصبح المركب أكثر فعالية وأعلى ألفة، قد يصبح أكثر عرضة لإظهار TMDD.
هذا يعني أن:
Potency Optimization
و:
Pharmacokinetic Optimization
لا يمكن فصلهما دائمًا.
قد يؤدي تعديل كيميائي واحد إلى زيادة الألفة.
لكن الزيادة قد تغير:
PK
بصورة كاملة.
ولهذا أصبح قياس كمية الهدف جزءًا مهمًا في بعض برامج اكتشاف الأدوية الحديثة.
الأهمية في اختيار الجرعة
فهم اللاخطية يساعد على الإجابة عن أسئلة مثل:
ما الجرعة التي تبدأ عندها المستقبلات بالتشبع؟
ما الجرعة التي تحقق إشغالًا كافيًا؟
متى يصبح رفع الجرعة قليل الفائدة؟
هل ستؤدي مضاعفة الجرعة إلى مضاعفة AUC؟
كم سيبقى الدواء فوق التركيز المطلوب؟
وما الفاصل المناسب بين الجرعات؟
بدون نموذج مناسب قد تكون الإجابات المستندة إلى التناسب الخطي خاطئة.
الأهمية في الجرعة الأولى للإنسان
First-in-Human Dose
يصبح الموضوع حساسًا بصورة خاصة في الأدوية شديدة القوة.
لا يكفي النظر إلى الجرعة بوحدة:
mg/kg
فقط.
قد تكون كمية الهدف قليلة جدًا ويؤدي مقدار صغير من الدواء إلى إشغال جزء كبير منه.
لهذا تستخدم أحيانًا معلومات عن:
Target Expression
Binding Affinity
Target Occupancy
والنمذجة الحركية
عند اختيار جرعات البداية.
الأهمية في الأجسام المضادة ثنائية التخصص
Bispecific Antibodies
تزيد هذه الأدوية تعقيد المشكلة.
الجسم المضاد يستطيع الارتباط بهدفين مختلفين.
لكل هدف:
كمية مختلفة.
توزيع مختلف.
سرعة دوران مختلفة.
وسرعة إدخال مختلفة.
وقد يؤدي ارتباط الهدف الأول إلى تغيير توزيع الدواء نحو الخلية التي يوجد عليها الهدف الثاني.
لذلك قد تصبح الحرائك غير الخطية أكثر تعقيدًا من نموذج TMDD لهدف واحد.
الأهمية في الأدوية المقترنة بالأجسام المضادة
Antibody-Drug Conjugates
ADC
ترتبط بالمستضد السطحي.
ثم يتم إدخال المركب.
وهي العملية المطلوبة لتحرير الحمولة داخل الخلية.
لكن العملية نفسها تزيل ADC من الدم.
لذلك يمكن لمستوى المستضد أن يؤثر في:
Clearance
و:
Distribution
خصوصًا عند الجرعات التي لا تشبع الهدف.
وهنا تتقاطع مبادئ ADC مع TMDD.
الأهمية في AOC
Antibody-Oligonucleotide Conjugates
تعتمد بعض هذه المنصات على مستقبلات مثل:
TfR1
لإدخال الأوليغونوكليوتيد إلى الأنسجة.
نريد ارتباطًا كافيًا لتحقيق التوصيل.
لكن الارتباط الشديد جدًا قد يزيد الاحتجاز أو يغير إعادة تدوير المستقبل.
لذلك يصبح:
Target Binding
جزءًا من تصميم التوصيل وليس مجرد تصميم التأثير.
الأهمية في DAC
Degrader-Antibody Conjugates
تستخدم الجسم المضاد لتوجيه محلل بروتيني إلى خلية محددة.
قبل تحرير الحمولة يجب أن يرتبط الجسم المضاد بمستضد سطحي ويدخل إلى الخلية.
لذلك يمكن لكمية المستضد ومعدل إدخاله أن يغيرا:
توزيع DAC.
سرعة التخلص منها.
وكمية الحمولة التي تصل إلى الخلية.
وهنا تظهر مبادئ TMDD أيضًا.
لماذا لا يكون أعلى Affinity دائمًا أفضل؟
يمكن للجسم المضاد شديد الألفة أن يرتبط فور وصوله إلى أول خلايا تحمل الهدف.
في الأورام الصلبة قد يؤدي ذلك إلى ظاهرة تسمى:
Binding-Site Barrier
تلتقط الخلايا القريبة من الأوعية كمية كبيرة من الجسم المضاد.
ولا يصل مقدار كاف منه إلى المناطق العميقة في الورم.
إذن زيادة الألفة قد تزيد الارتباط لكنها لا تضمن زيادة التوزيع.
وهذه واحدة من الحالات التي يصبح فيها تحسين الدواء أكثر تعقيدًا من مجرد جعل الارتباط أقوى.
العلاقة بين الجرعة والهدف والدواء الحر
يمكن تلخيص TMDD في ثلاث مناطق تقريبية.
المنطقة الأولى:
جرعة أقل من قدرة الهدف.
الكثير من الدواء يرتبط.
النسبة الحرة منخفضة.
تأثير الهدف في PK قوي.
المنطقة الثانية:
جرعة قريبة من قدرة الهدف.
يبدأ التشبع.
تظهر اللاخطية بأوضح صورة.
يمكن أن تتغير AUC وClearance بسرعة مع الجرعة.
المنطقة الثالثة:
جرعة أعلى بكثير من قدرة الهدف.
الهدف شبه مشبع.
معظم الدواء الإضافي يبقى حرًا.
وتصبح الحرائك أقرب إلى المسارات غير المعتمدة على الهدف.
لكن شكل هذه المناطق يختلف بين الجزيئات الكبيرة والصغيرة.
القاعدة الأسرع لفهم الظاهرة
الهدف الدوائي يمتلك عددًا محدودًا من مواقع الارتباط.
عند الجرعة المنخفضة يستطيع التأثير في مصير نسبة كبيرة من الدواء.
عند زيادة الجرعة يبدأ بالتشبع.
بعد التشبع تختلف نسبة الدواء الحر عن النسبة المرتبطة.
فتتغير:
التصفية.
التوزيع.
نصف العمر.
والتعرض.
إذا كان ارتباط الهدف يؤدي إلى تحلل الدواء:
يكون التخلص عادة أعلى عند الجرعات المنخفضة.
إذا كان ارتباط الهدف يحمي الدواء من التخلص:
قد يحدث السلوك المعاكس.
ولهذا فإن الاسم الأشمل للظاهرة ليس:
التخلص المشبع
بل:
Target-Mediated Drug Disposition
لأن الهدف يستطيع تغيير مصير الدواء بأكثر من طريقة.
المصادر
An G. Concept of Pharmacologic Target-Mediated Drug Disposition in Large-Molecule and Small-Molecule Compounds. Journal of Clinical Pharmacology. 2020.
النص الكامل على PubMed Central
Mager DE, Jusko WJ. General pharmacokinetic model for drugs exhibiting target-mediated drug disposition. Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2001;28:507–532.
Mager DE. Target-mediated drug disposition and dynamics. Biochemical Pharmacology. 2006;72:1–10.
Target-Mediated Drug Disposition Revisited: High Versus Low-Affinity Approximations of the TMDD Model. CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology. 2025.
النص الكامل على PubMed Central
Target-Mediated Exposure Enhancement: A Previously Unexplored Limit of TMDD.
النص الكامل على PubMed Central
Retlich S, Duval V, Graefe-Mody U, Jaehde U, Staab A. Impact of Target-Mediated Drug Disposition on Linagliptin Pharmacokinetics and DPP-4 Inhibition in Type 2 Diabetic Patients. Journal of Clinical Pharmacology. 2010;50:873–885.
Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Linagliptin. 2012.
Physiologically Based Pharmacokinetic Model of the DPP-4 Inhibitor Linagliptin to Describe Its Nonlinear Pharmacokinetics in Humans. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2020.
Wiczling P, Lowe P, Pigeolet E, et al. Population pharmacokinetic modelling of filgrastim in healthy adults following intravenous and subcutaneous administrations.
Pharmacokinetics and pharmacodynamics of pegfilgrastim.
Woo S, Krzyzanski W, Jusko WJ. Target-mediated pharmacokinetic and pharmacodynamic model of recombinant human erythropoietin.
A Full Target-Mediated Drug Disposition Model to Explain Changes in Recombinant Human Erythropoietin Pharmacokinetics Following Hematopoietic Transplantation. 2022.
النص الكامل على PubMed Central
Xu M, et al. Target Abundance in Pharmacological Target-Mediated Drug Disposition for Small Molecules – A Proteomics Approach. AAPS Journal. 2026.
Target-Mediated Drug Disposition – a Class Effect of Soluble Epoxide Hydrolase Inhibitors.
النص الكامل على PubMed Central
ليست هناك تعليقات:
إرسال تعليق