الاستنساخ الدموي المرتبط بالعمر: كيف قد تتكاثر مجموعة من خلايا الدم المتحورة دون وجود سرطان؟
تكوّن الدم النسيلي غير محدد الإمكانات
Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential
تتجدد خلايا الدم في أجسامنا باستمرار. خلايا الدم الحمراء والبيضاء والصفائح لا تبقى معنا طوال الحياة، ولذلك يعتمد الجسم على خلايا جذعية موجودة أساسًا في نخاع العظم لإنتاج خلايا دم جديدة.
لكن هذه الخلايا الجذعية نفسها ليست محصنة تمامًا من التغيرات التي تحدث مع العمر.
فكلما انقسمت الخلايا مرات أكثر، يمكن أن تظهر في حمضها النووي طفرات مكتسبة لم يولد الإنسان بها.
في معظم الحالات لا يحدث شيء مهم.
لكن أحيانًا تمنح طفرة معينة إحدى الخلايا الجذعية ميزة صغيرة تجعلها تتكاثر أكثر من الخلايا المجاورة لها.
مع مرور السنوات تبدأ هذه الخلية بإنتاج أعداد متزايدة من خلايا الدم المنحدرة منها.
وبذلك قد يصبح جزء ملموس من دم الإنسان قادمًا من خلية جذعية واحدة متحورة.
هذه الظاهرة تسمى تكوّن الدم النسيلي.
Clonal Hematopoiesis
والأكثر غرابة أن الإنسان يمكن أن يكون بصحة جيدة تمامًا، ولا يعاني من سرطان الدم، ومع ذلك تحمل نسبة من خلايا دمه هذه الطفرة.
ما المقصود بكلمة نسيلي؟
عندما تنقسم خلية واحدة فإن الخلايا الناتجة عنها تنحدر جميعًا من الأصل نفسه.
وتسمى هذه المجموعة نسيلة خلوية.
إذا حصلت خلية جذعية في نخاع العظم على طفرة تمنحها قدرة أكبر على البقاء أو الانقسام، يمكن أن تبدأ نسيلتها بالتوسع.
بعد سنوات قد تصبح نسبة مهمة من خلايا الدم ناتجة عن هذه الخلية الأصلية.
المشكلة ليست في وجود الطفرة وحدها.
فالطفرات المكتسبة تتراكم طبيعيًا في خلايا كثيرة مع التقدم في العمر.
المهم هو أن إحدى الخلايا المتحورة تبدأ بالحصول على أفضلية تنافسية تجعلها تتوسع على حساب الخلايا الأخرى.
هل يعني ذلك وجود سرطان في الدم؟
ليس بالضرورة.
وهذه هي النقطة الأساسية في هذا المفهوم.
يمكن اكتشاف طفرات مرتبطة ببعض سرطانات الدم لدى شخص لا توجد لديه علامات على سرطان دم أو اضطراب دموي واضح.
عندما توجد نسيلة من خلايا الدم تحمل طفرة مرتبطة بالأورام الدموية ولكن الشخص لا يستوفي معايير تشخيص أحد هذه الأورام، فقد يصنف الأمر ضمن ما يسمى:
تكوّن الدم النسيلي غير محدد الإمكانات.
Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential
ويختصر عادة باسم:
CHIP
وجود هذه الحالة لا يعني أن الشخص سيصاب حتمًا بسرطان الدم.
في الواقع، أغلب الأشخاص الذين تُكتشف لديهم لا يصابون بسرطان دم.
لكن وجودها يرتبط بزيادة معينة في خطر حدوث بعض الأورام الدموية مستقبلًا.
لماذا تزداد مع العمر؟
من أهم العوامل المرتبطة بهذه الظاهرة التقدم في العمر.
تعيش الخلايا الجذعية المكوّنة للدم لسنوات طويلة وتستمر في الانقسام وإنتاج خلايا جديدة.
وخلال هذه الحياة الطويلة يمكن أن تتراكم فيها طفرات مكتسبة.
كل طفرة جديدة تشكل نوعًا من التجربة الطبيعية.
معظمها لا تقدم للخلية أي فائدة.
لكن إذا ظهرت طفرة تجعل الخلية أكثر قدرة على التكاثر أو البقاء، فقد تبدأ بالانتشار تدريجيًا.
لهذا تصبح النسائل المتحورة أكثر شيوعًا لدى كبار السن.
تشير الدراسات الحديثة إلى إمكانية اكتشاف هذه الحالة وفق التعريف التقليدي لدى نسبة تقارب 10 إلى 20 بالمئة من الأشخاص الذين تجاوزوا السبعين عامًا.
لكن استخدام تقنيات شديدة الحساسية قد يكشف نسائل أصغر لدى أعداد أكبر بكثير من كبار السن.
الطفرة ليست موروثة من الوالدين
من المهم التمييز بين الطفرة الوراثية التي توجد منذ الولادة والطفرات التي تظهر لاحقًا في خلايا معينة من الجسم.
الطفرات الموجودة في هذه الظاهرة تكون عادة طفرات جسدية مكتسبة.
Somatic Mutations
أي أنها تحدث في خلية من خلايا نخاع العظم أثناء حياة الإنسان.
ولهذا قد تحتوي بعض خلايا الدم على الطفرة بينما لا تحتوي عليها معظم خلايا الجسم الأخرى.
ولا يعني اكتشافها تلقائيًا أن أبناء الشخص قد ورثوا الطفرة نفسها.
ما الجينات التي تتأثر عادة؟
هناك مجموعة من الجينات تتكرر طفراتها كثيرًا في هذه الظاهرة.
ومن أشهرها:
DNMT3A
TET2
ASXL1
هذه الجينات تشارك في تنظيم عمل الخلايا والتعبير الجيني ونمو الخلايا الجذعية.
وقد تؤدي بعض الطفرات فيها إلى منح الخلية المتحورة أفضلية تسمح لنسيلتها بالانتشار.
لكن التأثير ليس متطابقًا بين جميع الطفرات.
فالخطر المرتبط بالحالة يعتمد جزئيًا على الجين المتأثر ونوع الطفرة وحجم النسيلة وعوامل أخرى لدى الشخص.
المفاجأة الكبرى لم تكن سرطان الدم
عندما بدأ العلماء في دراسة هذه الظاهرة كان أحد المخاوف الواضحة هو احتمال تحول النسيلة المتحورة مستقبلًا إلى ورم دموي.
لكن الدراسات السكانية كشفت شيئًا غير متوقع.
وجود هذه النسائل ارتبط أيضًا بأمراض لا تبدو للوهلة الأولى مرتبطة بنخاع العظم.
ومن أبرزها أمراض القلب والأوعية الدموية.
وهذا الاكتشاف جعل تكوّن الدم النسيلي يتحول من موضوع متخصص في أمراض الدم إلى مجال مهم في أبحاث الشيخوخة وأمراض القلب والالتهاب.
كيف يمكن لطفرة في نخاع العظم أن تؤثر في شرايين القلب؟
لفهم ذلك يجب تذكر أن خلايا الدم البيضاء التي تشارك في الالتهاب تأتي من الخلايا الجذعية الموجودة في نخاع العظم.
إذا أصبحت نسبة من هذه الخلايا ناتجة عن خلية جذعية متحورة، فقد تحمل الخلايا المناعية الناتجة عنها خصائص مختلفة عن الطبيعي.
بعض الطفرات المرتبطة بتكوّن الدم النسيلي يمكن أن تجعل خلايا مناعية معينة تنتج إشارات التهابية بصورة أكبر.
وهكذا قد تبدأ طفرة صغيرة حدثت قبل سنوات في نخاع العظم بالتأثير في البيئة الالتهابية في أجزاء أخرى من الجسم.
علاقتها بتصلب الشرايين
تصلب الشرايين ليس مجرد تراكم للدهون داخل جدار الشريان.
الالتهاب يمثل جزءًا مهمًا من تطور اللويحات داخل الشرايين.
تدخل خلايا مناعية إلى جدار الوعاء وتتفاعل مع الدهون والأنسجة المحيطة بها وتنتج مواد التهابية.
إذا كانت بعض هذه الخلايا ناتجة عن نسيلة دموية متحورة ذات نشاط التهابي مرتفع، فقد تساهم في تسريع هذه العملية.
وقد دعمت تجارب حيوانية ودراسات بشرية هذا الارتباط، خصوصًا بالنسبة لبعض الطفرات مثل الطفرات التي تؤثر في جين:
TET2
ولذلك أصبح تكوّن الدم النسيلي يُدرس باعتباره عامل خطر جديدًا محتملًا لأمراض القلب والأوعية.
ليس كل شخص يحمل هذه الطفرات لديه الخطر نفسه
وجود الحالة ليس معلومة ثنائية بسيطة.
فحجم النسيلة مهم.
إذا كانت الخلية المتحورة مسؤولة عن نسبة صغيرة جدًا من خلايا الدم فقد تختلف الدلالة عن حالة أصبحت فيها النسيلة كبيرة.
كما يختلف التأثير بحسب الجين.
بعض أنواع الطفرات ترتبط بصورة أقوى ببعض أمراض الدم، بينما ترتبط أنواع أخرى بدرجات مختلفة من المخاطر القلبية.
ويضاف إلى ذلك العمر والتدخين وضغط الدم والكوليسترول والسكري وغيرها من عوامل الخطر التقليدية.
لذلك لا يمكن أخذ نتيجة جينية واحدة واستخدامها وحدها للتنبؤ بمصير الشخص.
ما علاقة الالتهاب بالشيخوخة؟
مع التقدم في العمر يظهر لدى كثير من الأشخاص ارتفاع مزمن ومنخفض الدرجة في النشاط الالتهابي.
يطلق الباحثون على هذه الظاهرة اسم:
الالتهاب المرتبط بالشيخوخة
Inflammageing
والعلاقة بين هذا الالتهاب وتكوّن الدم النسيلي مثيرة للاهتمام لأنها قد تعمل في الاتجاهين.
يمكن للبيئة الالتهابية أن تمنح بعض الخلايا الجذعية المتحورة أفضلية على الخلايا الطبيعية، فتساعدها على التوسع.
وفي الوقت نفسه يمكن لخلايا الدم الناتجة عن بعض هذه النسائل أن تنتج إشارات التهابية إضافية.
وهكذا يمكن أن تتكون حلقة تغذية متبادلة:
الشيخوخة والالتهاب يساعدان النسيلة المتحورة على التوسع.
والنسيلة المتحورة يمكن أن تزيد الالتهاب.
وقد أصبحت هذه الحلقة محورًا مهمًا في محاولة تفسير بعض أمراض الشيخوخة.
هل للتدخين علاقة؟
تشير الدراسات إلى ارتباط التدخين ببعض أشكال تكوّن الدم النسيلي.
فالتعرض المزمن لمواد ضارة يمكن أن يزيد الضغط الواقع على الخلايا ويؤثر في انتقاء النسائل الموجودة في نخاع العظم.
كما ترتبط بعض أنواع النسائل بالتعرض السابق للعلاج الكيميائي أو العلاج الإشعاعي.
في هذه الحالات يمكن أن تؤدي الضغوط التي تتعرض لها الخلايا إلى منح بعض النسائل المقاومة ميزة أكبر للبقاء.
وهذا لا يعني أن كل من تلقى علاجًا كيميائيًا سيصاب بهذه الحالة، وإنما أن التاريخ العلاجي يمثل أحد العوامل التي يأخذها الباحثون في الاعتبار.
هل تؤثر السمنة أيضًا؟
هناك اهتمام متزايد بالعلاقة بين اضطرابات الأيض وتكوّن الدم النسيلي.
فالسمنة والالتهاب المزمن واضطرابات الأنسجة الدهنية قد تغير البيئة التي تعيش فيها الخلايا الجذعية.
وتشير الدراسات السكانية إلى وجود روابط بين بعض عوامل الخطر الأيضية وانتشار النسائل الدموية.
لكن العلاقات الدقيقة لا تزال قيد الدراسة، ولا يمكن اعتبار السمنة سببًا مباشرًا وحيدًا لهذه الظاهرة.
ماذا عن قصور القلب؟
لم يعد الاهتمام مقتصرًا على تصلب الشرايين.
فقد ربطت دراسات تكوّن الدم النسيلي أيضًا بقصور القلب وبعض اضطرابات نظم القلب وغيرها من أمراض القلب والأوعية.
أحد التفسيرات المحتملة هو أن الخلايا المناعية المتحورة قد تغير شدة الالتهاب والتليف داخل عضلة القلب.
لكن تأثير النسائل يختلف بحسب نوع الطفرة والمرض القلبي الموجود.
ولهذا تحاول الأبحاث الحديثة الابتعاد عن التعامل مع جميع أنواع تكوّن الدم النسيلي باعتبارها حالة واحدة متطابقة.
كيف يعرف الشخص أن لديه هذه الحالة؟
لا تسبب الحالة عادة أعراضًا مميزة.
ولا يمكن معرفتها من خلال الشعور بالتعب أو الدوخة أو ارتفاع ضغط الدم.
غالبًا يتم اكتشافها عند إجراء تسلسل جيني للدم لأسباب بحثية أو طبية أخرى.
يبحث التحليل عن طفرات معينة ويقيس نسبة المادة الوراثية التي تحمل الطفرة.
وفق التعريف التقليدي المستخدم لتكوّن الدم النسيلي غير محدد الإمكانات، تكون الطفرة موجودة في جين معروف ارتباطه بالأورام الدموية وبنسبة أليلية محددة، مع عدم وجود سرطان دم واضح.
هل يظهر في تحليل الدم العادي؟
ليس بالضرورة.
يمكن للشخص أن يمتلك النسيلة مع بقاء تعداد خلايا الدم ضمن الحدود الطبيعية.
لذلك فإن تحليل تعداد الدم الكامل لا يستطيع وحده تشخيص الحالة.
وفي حالات أخرى قد توجد تغيرات في تعداد خلايا الدم تستدعي تقييمًا إضافيًا، لكن وجود تغيرات في تعداد الدم قد ينقل الحالة إلى تصنيفات أخرى تختلف عن مفهوم تكوّن الدم النسيلي غير محدد الإمكانات.
هل يجب على كبار السن إجراء فحص للكشف عنه؟
لا توجد حاليًا توصية عامة بإجراء فحص جيني لجميع الأشخاص الأصحاء للكشف عن هذه الحالة.
ولا تزال كيفية استخدام النتيجة سريريًا من القضايا التي يجري بحثها.
فالطبيب يحتاج إلى معرفة ما الذي يجب فعله بعد اكتشافها.
هل يجب تغيير علاج الكوليسترول؟
هل يحتاج الشخص إلى متابعة دموية أكثر؟
هل ينبغي إعطاء علاج مضاد للالتهاب؟
هذه الأسئلة لا تزال موضوع دراسات وتجارب سريرية.
لذلك فإن وجود إمكانية تقنية للكشف عن الظاهرة لا يعني أن الفحص السكاني الروتيني أصبح مفيدًا للجميع.
هل يمكن علاج النسيلة نفسها؟
لا يوجد حاليًا علاج قياسي يُعطى لكل شخص لديه هذه الحالة بهدف إزالة النسيلة من نخاع العظم.
معظم الأشخاص لا يحتاجون إلى علاج مضاد للسرطان لمجرد اكتشافها.
لكن بعض الأشخاص الذين يحملون نسائل عالية الخطورة قد يحتاجون إلى تقييم ومتابعة متخصصة بحسب ظروفهم ونتائج تحاليلهم.
أما في مجال القلب، فلا توجد حتى الآن علاجات خاصة بتكوّن الدم النسيلي ثبتت فعاليتها لمنع أمراض القلب أو علاجها بصورة روتينية.
لكن هذا أصبح مجالًا نشطًا جدًا للبحث.
فكرة العلاج قد تكون مختلفة تمامًا
إذا كانت المشكلة القلبية لا تنتج فقط عن وجود الخلية المتحورة، وإنما عن المواد الالتهابية التي تنتجها خلاياها، فقد لا يكون من الضروري إزالة النسيلة بالكامل.
قد يصبح من الممكن استهداف المسار الالتهابي الذي تستخدمه.
وهذا أحد الاتجاهات التي تثير اهتمام الباحثين.
بعض الطفرات تؤثر في مسارات التهابية مختلفة، ولذلك قد يأتي مستقبل العلاج على شكل طب دقيق يعتمد على معرفة نوع الطفرة الموجودة ثم اختيار المسار الذي يمكن استهدافه.
لكن هذه الاستراتيجية ما زالت تحت الدراسة ولا تمثل علاجًا روتينيًا حاليًا.
هل يمكن أن تكبر النسيلة مع الزمن؟
نعم.
فالنسائل ليست ثابتة دائمًا.
قد تبقى صغيرة لسنوات.
وقد تتوسع تدريجيًا.
وقد تظهر نسائل جديدة إلى جانبها.
وفي حالات قليلة قد تتراكم طفرات إضافية تؤدي إلى تطور أحد اضطرابات الدم.
ولهذا ينظر العلماء إلى تكوّن الدم النسيلي بوصفه مثالًا على التطور الطبيعي للخلايا داخل جسم الإنسان.
تتنافس الخلايا مع بعضها، وتظهر طفرات جديدة، وبعض الخلايا تحصل على ميزة تجعلها أكثر انتشارًا من غيرها.
الجسم نفسه يصبح فسيفساء جينية مع العمر
تكشف هذه الظاهرة حقيقة أوسع عن الشيخوخة.
فنحن لا نبقى طوال حياتنا مكونين من خلايا تحمل نسخة متطابقة تمامًا من الحمض النووي.
تظهر طفرات مختلفة في مجموعات صغيرة من الخلايا في الجلد والدم والمريء وأعضاء أخرى.
وبذلك يصبح الجسم مع التقدم في العمر أشبه بفسيفساء من مجموعات خلوية اكتسب كل منها تغيرات مختلفة.
معظم هذه التغيرات لا تسبب مشكلة.
لكن بعضها يستطيع تغيير سلوك الخلايا والأنسجة بصورة تؤثر في احتمالات المرض.
تكوّن الدم النسيلي هو أحد أوضح الأمثلة التي يستطيع العلماء حاليًا قياسها ودراسة آثارها على صحة الإنسان.
لماذا يعد هذا الاكتشاف مهمًا لفهم الشيخوخة؟
من المعتاد اعتبار العمر عامل خطر لا يمكن تفسيره بصورة دقيقة.
نقول إن خطر أمراض القلب والسرطان يزداد مع العمر، ولكن السؤال الأهم هو:
ما الذي يحدث داخل الجسم فعليًا خلال هذه السنوات؟
تكوّن الدم النسيلي يقدم جزءًا من الإجابة.
مع مرور العقود لا تتراكم التغيرات في الشرايين والعضلات والأعضاء فقط.
بل تتغير أيضًا المجموعات الخلوية التي تنتج جهازنا الدموي والمناعي.
وقد تصبح بعض النسائل المتحورة أكثر نجاحًا من الخلايا الأصلية.
هذا يعني أن جهاز المناعة لدى الإنسان في السبعين من عمره قد لا يختلف عن جهازه في الثلاثين بسبب ضعف الخلايا فقط، بل لأن التركيب الجيني لبعض الخلايا المنتجة للدم نفسه قد تغير.
ولهذا أصبح هذا المجال نقطة التقاء غير متوقعة بين علم الشيخوخة وأمراض الدم والمناعة وأمراض القلب.
المصادر
ليست هناك تعليقات:
إرسال تعليق